Detroit Pistons (2013-2017)Edit
El 27 de junio de 2013, Caldwell-Pope fue seleccionado con la octava elección global en el draft de la NBA de 2013 por los Detroit Pistons. Más tarde se unió a los Pistons para la Liga de Verano de la NBA 2013 y firmó su contrato de escala de novato con el equipo el 19 de julio. El 16 de abril de 2014, anotó un máximo de carrera de 30 puntos en una derrota ante los Oklahoma City Thunder.
En julio de 2014, Caldwell-Pope se reincorporó a los Pistons para la Liga de Verano de la NBA 2014, donde promedió 24,0 puntos y 7,4 rebotes en cinco partidos. El entrenador jefe Stan Van Gundy rápidamente evaluó a Caldwell-Pope como su mejor defensor del perímetro y terminó liderando a los Pistons en minutos jugados con 2.587. Caldwell-Pope mejoró tras el parón del All-Star, en gran parte gracias a la adquisición del base Reggie Jackson; tras el parón del All-Star, Caldwell-Pope promedió 14,3 puntos por partido. Terminó la temporada con 153 tiros de tres puntos realizados, 70 más que el jugador de los Pistons más cercano. Empató con Kevin Love en el puesto 16 de la NBA.
El 16 de diciembre de 2015, Caldwell-Pope anotó un récord de carrera de 31 puntos en una victoria por 119-116 sobre los Boston Celtics. Ayudó a los Pistons a terminar la temporada regular 2015-16 con un récord de 44-38, que fue bueno para el octavo sembrado en la Conferencia Este. Los Pistons se clasificaron así para los playoffs por primera vez desde 2009. En la primera ronda de los playoffs, los Pistons se enfrentaron a los primeros cabezas de serie, los Cleveland Cavaliers, y en la derrota del primer partido, el 17 de abril, Caldwell-Pope anotó 21 puntos, la máxima puntuación del equipo. Los Pistons perdieron la serie por 4-0.
El 9 de noviembre de 2016, Caldwell-Pope anotó un máximo de temporada de 27 puntos en una derrota por 107-100 ante los Phoenix Suns. El 25 de noviembre de 2016, registró 16 puntos y un récord de carrera de 10 asistencias en una victoria de 108-97 sobre Los Ángeles Clippers. El 8 de enero de 2017, encestó un triple a falta de 9,4 segundos en la doble prórroga para llevar a los Pistons a una victoria por 125-124 sobre los Portland Trail Blazers; terminó con 26 puntos. El 1 de febrero de 2017, anotó 38 puntos, la cifra más alta de su carrera, en una victoria por 118-98 sobre los New Orleans Pelicans. También hizo un récord de carrera de ocho triples en 11 intentos. El 23 de febrero de 2017, Caldwell-Pope anotó 33 puntos, incluidos tres triples al final del último cuarto durante una remontada de Detroit, cuando los Pistons derrotaron a los Charlotte Hornets 114-108 en la prórroga. El triple de Caldwell-Pope con 18,2 segundos por jugar empató el partido a 100.
El 23 de junio de 2017, Caldwell-Pope fue suspendido durante dos partidos sin sueldo por la NBA por declararse culpable de conducir un vehículo de motor mientras estaba intoxicado.
El 7 de julio de 2017, los Pistons renunciaron a los derechos de Caldwell-Pope, convirtiéndolo en un agente libre sin restricciones.
Los Ángeles Lakers (2017-actualidad)
El 13 de julio de 2017, Caldwell-Pope firmó un contrato de un año y 18 millones de dólares con Los Ángeles Lakers. Debutó con los Lakers el 22 de octubre de 2017, anotando 20 puntos como titular en una derrota por 119-112 ante los New Orleans Pelicans. El 27 de noviembre de 2017, anotó un máximo de temporada de 29 puntos contra Los Ángeles Clippers. El 13 de diciembre de 2017, Caldwell-Pope se declaró culpable de una violación de la libertad condicional que cometió durante el verano. Se le impuso una sentencia de 25 días de cárcel, pero bajo un programa de liberación de trabajo, se le permitió salir de las instalaciones para los partidos y prácticas en casa. No se le permitió salir de California, lo que le limitó a disputar solo partidos en casa dentro del estado durante ese periodo. El 24 de febrero de 2018, anotó un máximo de temporada de 34 puntos y encestó un máximo de carrera de ocho tiros de 3 puntos en una victoria de 113-108 sobre los Sacramento Kings. El 22 de marzo de 2018, encestó ocho tiros de 3 puntos y tuvo 28 puntos en una derrota por 128-125 ante los New Orleans Pelicans.
El 6 de julio de 2018, Caldwell-Pope volvió a firmar con los Lakers, con un contrato de un año y 12 millones de dólares, según se informó. El 16 de diciembre de 2018, anotó un máximo de temporada de 25 puntos en una derrota por 128-110 ante los Washington Wizards. El 30 de diciembre, estableció un nuevo máximo de temporada con 26 puntos en una victoria por 121-114 sobre los Kings. El 19 de marzo, tuvo un máximo de temporada de 35 puntos en una derrota 115-101 ante los Milwaukee Bucks.
En 2019, Caldwell-Pope volvió a firmar con los Lakers, esta vez con un contrato de dos años por un valor aproximado de 16 millones de dólares. En 2019-20, hizo un 38,5% de sus tiros de 3 puntos en su carrera y fue tercero en el equipo con 92 tiros de 3 puntos realizados. Caldwell-Pope ganó su primer campeonato de la NBA cuando los Lakers derrotaron a los Miami Heat en seis partidos en las Finales de la NBA de 2020. Fue fundamental en la victoria, especialmente en el cuarto partido, cuando sus cinco puntos consecutivos al final del último cuarto ayudaron a los Lakers a alejarse de los Heat y sellaron la victoria en ese partido. Fue titular en los 21 partidos de los playoffs, promediando 10,7 puntos en 29 minutos por partido y encestando el 37,8% de sus lanzamientos de 3 puntos.
Caldwell-Pope declinó su opción de jugador en el segundo año de su contrato y se convirtió en agente libre. El 23 de noviembre de 2020, volvió a firmar con los Lakers en un acuerdo de tres años por 40 millones de dólares.