En su primer artículo sobre Neurospora, publicado en la edición del 15 de noviembre de 1941 de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, Beadle y Tatum señalaron que era «totalmente sostenible suponer que estos genes, que son en sí mismos una parte del sistema, controlan o regulan reacciones específicas en el sistema, ya sea actuando directamente como enzimas o determinando las especificidades de las enzimas», una idea que había sido sugerida, aunque con un apoyo experimental limitado, ya en 1917; ofrecieron nuevas pruebas en apoyo de esa idea y esbozaron un programa de investigación que permitiría explorarla más a fondo. En 1945, Beadle, Tatum y otros, trabajando con Neurospora y otros organismos modelo como E. coli, habían aportado considerables pruebas experimentales de que cada paso de una vía metabólica está controlado por un único gen. En una revisión de 1945, Beadle sugirió que «el gen puede visualizarse como dirigiendo la configuración final de una molécula de proteína y determinando así su especificidad». También argumentó que «por razones de economía en el proceso evolutivo, cabría esperar que, con pocas excepciones, la especificidad final de una enzima concreta fuera impuesta por un solo gen.» En aquella época, se pensaba que los genes estaban formados por proteínas o nucleoproteínas (aunque el experimento de Avery-MacLeod-McCarty y otros trabajos relacionados empezaban a poner en duda esa idea). Sin embargo, la conexión propuesta entre un único gen y una única enzima proteica sobrevivió a la teoría proteica de la estructura de los genes. En un artículo de 1948, Norman Horowitz denominó el concepto «hipótesis de un gen y una enzima».
Aunque influyente, la hipótesis de un gen y una enzima no quedó sin respuesta. Entre otros, Max Delbrück se mostró escéptico de que sólo una enzima estuviera realmente implicada en cada paso de las vías metabólicas. Para muchos de los que sí aceptaron los resultados, se reforzó el vínculo entre genes y enzimas, de modo que algunos bioquímicos pensaron que los genes eran enzimas; esto era coherente con otros trabajos, como los estudios sobre la reproducción del virus del mosaico del tabaco (que se sabía que tenía variaciones heredables y que seguía el mismo patrón de autocatálisis que muchas reacciones enzimáticas) y la cristalización de ese virus como una proteína aparentemente pura. A principios de la década de 1950, los hallazgos de la Neurospora eran muy admirados, pero la opinión predominante en 1951 era que la conclusión que Beadle había sacado de ellos era una gran simplificación. Beadle escribió en 1966 que, tras leer el Cold Spring Harbor Symposium on Genes and Mutations de 1951, tenía la impresión de que los partidarios de la hipótesis de un gen y una enzima «se podían contar con los dedos de una mano y les sobraban un par de dedos». A principios de la década de 1950, la mayoría de los bioquímicos y genetistas consideraban que el ADN era el candidato más probable para la base física del gen, y la hipótesis de un gen-una enzima se reinterpretó en consecuencia.
Un gen-un polipéptidoEditar
Al atribuir un papel instructivo a los genes, Beadle y Tatum concedieron implícitamente a los genes una capacidad informativa. Esta idea sentó las bases del concepto de código genético. Sin embargo, hasta que no se llevaron a cabo los experimentos que demostraban que el ADN era el material genético, que las proteínas estaban formadas por una secuencia lineal definida de aminoácidos y que la estructura del ADN contenía una secuencia lineal de pares de bases, no hubo una base clara para resolver el código genético.
A principios de la década de 1950, los avances en genética bioquímica -impulsados en parte por la hipótesis original- hicieron que la hipótesis de un gen y una enzima pareciera muy poco probable (al menos en su forma original). A partir de 1957, Vernon Ingram y otros demostraron, mediante electroforesis y cromatografía 2D, que las variaciones genéticas en las proteínas (como la hemoglobina falciforme) podían limitarse a diferencias en una sola cadena polipeptídica de una proteína multimérica, lo que condujo a la hipótesis de «un gen-un polipéptido». Según el genetista Rowland H. Davis, «en 1958 -de hecho, incluso en 1948- un gen, una enzima ya no era una hipótesis que debía defenderse resueltamente; era simplemente el nombre de un programa de investigación».
Actualmente, la perspectiva de un gen-un polipéptido no puede explicar las diversas versiones empalmadas en muchos organismos eucariotas que utilizan un espliceosoma para preparar individualmente un transcrito de ARN en función de las diversas señales ambientales inter e intracelulares. Este empalme fue descubierto en 1977 por Phillip Sharp y Richard J. Roberts.