La metformina podría ser una promesa antienvejecimiento para aumentar la ‘duración de la salud’

«La historia de la metformina sigue creciendo», dijo a Endocrine Today el doctor Kishore Gadde, titular de la cátedra Fairfax Foster Bailey de prevención de enfermedades cardíacas y director médico de servicios clínicos en el Centro de Investigación Biomédica Pennington de la Universidad Estatal de Luisiana. «El creciente interés actual -especialmente en los últimos 5 años- se centra en los efectos de la metformina que son independientes de la reducción de la glucosa. Puede haber efectos sobre la inflamación y el estrés oxidativo, por ejemplo, lo que podría explicar muchas cosas. Si se reduce el daño crónico que resulta de la inflamación, eso podría tener beneficios para el envejecimiento, para las enfermedades cardiovasculares y para el cáncer».

Los estudios con células pequeñas y con animales han aportado hallazgos interesantes relacionados con la metformina y las enfermedades relacionadas con la edad, y algunos sugieren que la metformina podría retrasar el proceso de envejecimiento y tener un papel neuroprotector.

Primeros estudios de envejecimiento

A pesar de los prometedores hallazgos en múltiples modelos animales, el progreso para la investigación en humanos utilizando ensayos controlados aleatorios para evaluar el impacto clínico de la metformina apenas está comenzando.

Nir Barzilai

El Dr. Nir Barzilai, endocrinólogo y director del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento de la Facultad de Medicina Albert Einstein, dijo que él y sus colegas planean comenzar a reclutar participantes para un ensayo con metformina en humanos a finales de este año, financiado por la Federación Americana de Investigación sobre el Envejecimiento. Ese estudio, denominado Targeting Aging with Metformin (TAME), está diseñado para demostrar la capacidad de la metformina de retrasar la aparición de comorbilidades relacionadas con el envejecimiento, reduciendo así el periodo de morbilidad al final de la vida. Los investigadores tienen previsto reclutar a 3.000 adultos mayores (de 65 a 79 años) sin diabetes que serán asignados aleatoriamente a 1.500 mg de metformina diarios o a un placebo durante 4 años. El criterio de valoración principal será cualquiera de una serie de afecciones relacionadas con la edad: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, la mayoría de los cánceres, demencia y muerte.

«Mi interés no es demostrar que la metformina retrasa el envejecimiento», dijo Barzilai a Endocrine Today. «Sabemos que podemos dirigirnos al envejecimiento con una variedad de fármacos, algunos en humanos. La rapamicina prolonga la vida en ratones en un 24%, incluso en un 10% al final de la vida. No se trata de la duración de la vida. Se trata de la duración de la salud».

Brecha de página

Si la metformina puede dirigirse al envejecimiento y retrasarlo, dijo Barzilai, su administración debería estar asociada a menos enfermedades relacionadas con la edad en general, en lugar de limitarse a la disminución de la incidencia de una sola enfermedad.

En febrero, los investigadores iniciaron el reclutamiento para la Investigación de Asuntos de Veteranos sobre la Metformina en la Prediabetes en los Resultados Cardiovasculares Ateroscleróticos (VA-IMPACT), un estudio controlado con placebo de 7.868 adultos mayores con ECV aterosclerótica y prediabetes. Los resultados primarios del VA-IMPACT son el tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa, el infarto de miocardio, el ictus, la hospitalización por angina inestable o la revascularización coronaria por síntomas. La fecha estimada de finalización del estudio es agosto de 2024.

En el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio, ya se está llevando a cabo un estudio más pequeño sobre la metformina para evaluar los posibles beneficios del fármaco sobre la fragilidad en los adultos mayores, dijo Gadde. El estudio, patrocinado por el Instituto Nacional del Envejecimiento, incluye a 120 adultos mayores (de al menos 65 años) con prediabetes asignados aleatoriamente a metformina (titulada hasta 1.000 mg dos veces al día) o a placebo, y tiene una fecha de finalización estimada para octubre de 2022.

«El verdadero riesgo para la diabetes es el envejecimiento», dijo Barzilai. «El envejecimiento es un riesgo mil veces mayor, mientras que la obesidad es un riesgo ocho veces mayor. No hay comparación. Desde mi punto de vista, si se consigue alguna mejora en una enfermedad, sólo se está cambiando una enfermedad por otra, a no ser que se apunte al envejecimiento. El envejecimiento es un objetivo para la diabetes tanto como lo son los fármacos específicos.»

La biguanida metformina, un eficaz agente de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2, ha recorrido un largo camino desde los días en que la FDA dudaba en aprobar el fármaco debido al riesgo de acidosis láctica.

Fuente: Adobe Stock

Posibles mecanismos

Hay varios mecanismos posibles para explicar los putativos beneficios de la metformina sobre el envejecimiento, dijo Gadde. Según los investigadores, la metformina activa la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK), una enzima que desempeña un papel en la homeostasis energética celular, y reduce la inflamación mediante la supresión del NF-kB a través de vías dependientes del AMPK. La metformina también puede mejorar el ADN y el daño celular al disminuir la síntesis de especies reactivas de oxígeno a través del flujo inverso de electrones, dijo Gadde, y al inhibir las vías de la diana mecánica de la rapamicina (mTOR), reduciendo así el estrés oxidativo.

«Además, la metformina puede limitar los efectos negativos de las ceramidas, previniendo así la senescencia de los mioblastos y mejorando la salud general de los tejidos», dijo Gadde, que recientemente dirigió un estudio sobre la metformina para el mantenimiento del peso a largo plazo.

Otras pruebas emergentes sugieren que la metformina puede preservar la función cognitiva y reducir la mortalidad, dijo Barzilai.

En un análisis de 365 adultos de al menos 55 años de edad que participaron en los Estudios Longitudinales de Envejecimiento de Singapur (SLAS), Tze Pin Ng, MD, MBBS, médico epidemiólogo y especialista en medicina de salud pública del programa de investigación gerontológica de la Universidad Nacional de Singapur, y sus colegas evaluaron la asociación del uso de metformina frente a la no utilización con el deterioro cognitivo (en el caso de la metformina). no uso con el deterioro cognitivo (determinado por la puntuación del Mini-Mental State Examination) y estratificado por la duración del uso (6 años, n = 114; > 6 años, n = 90). Los resultados, publicados en el número de enero de 2014 de la revista Journal of Alzheimer’s Disease, mostraron que el uso de metformina se asoció de forma inversa con el deterioro cognitivo en el análisis longitudinal (OR = 0,49; IC del 95%, 0,25-0,95) y que el menor riesgo de deterioro cognitivo se asoció con el uso del fármaco durante más de 6 años en el análisis transversal (OR = 0.3; IC del 95%, 0,11-0,8) y en el análisis longitudinal (OR = 0,27; IC del 95%, 0,12-0,6).

En un estudio observacional de noviembre de 2014 publicado en Diabetes, Obesity and Metabolism, Christian A. Bannister, PhD, MSc, un científico de datos del Instituto Cochrane de Atención Primaria y Salud Pública de la Universidad de Cardiff, Reino Unido, estudió la progresión de la mortalidad por todas las causas entre 78.241 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina, 12.222 tratados con sulfonilureas y 90.463 controles sin diabetes, utilizando datos del U.K. Clinical Practice Research Datalink.

Los investigadores descubrieron que los pacientes tratados con metformina en monoterapia tenían una mayor supervivencia frente a los controles emparejados sin diabetes (tasas de mortalidad no ajustadas de 14,4 y 15,2, respectivamente, por cada 1.000 personas-año), mientras que los tratados con sulfonilureas tenían una menor supervivencia frente a los controles emparejados (tasas de mortalidad no ajustadas de 50.9 y 28,7 muertes por 1.000 personas-año, respectivamente).

«Esto apoya la posición de la metformina como terapia de primera línea e implica que la metformina puede conferir beneficios en la no diabetes», escribieron los investigadores.

Reducción del riesgo de demencia

En un estudio publicado en Annals of Family Medicine en julio, los investigadores descubrieron que los afroamericanos del sistema de salud de la Administración de Veteranos mayores de 50 años y tratados con metformina para la diabetes tenían un riesgo mucho menor de demencia frente a pacientes similares tratados con sulfonilureas.

Jeffrey F. Scherrer, PhD, profesor asociado y director de investigación del departamento de medicina familiar y comunitaria de la Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis, y sus colegas revisaron los registros médicos de 73.761 pacientes -10.559 de los cuales eran afroamericanos- tratados en los hospitales del VA entre 2000 y 2015 que no habían recibido medicamentos para la diabetes ni un diagnóstico de demencia antes del año fiscal 2002.

Los investigadores descubrieron que el uso de metformina se asoció con un menor riesgo de demencia frente a las sulfonilureas entre los pacientes afroamericanos (HR = 0,73; IC del 95%, 0,6-0,89), pero no entre los pacientes blancos (HR = 0,96; IC del 95%, 0,9-1,03). La asociación más fuerte se encontró en los pacientes afroamericanos de 50 a 64 años (HR = 0,6; IC del 95%, 0,45-0,81). En los pacientes de 65 a 74 años, la metformina se asoció significativamente con un menor riesgo de demencia en ambos grupos. No se encontró tal asociación en los pacientes mayores de 75 años.

«Los efectos protectores de la metformina podrían observarse en pacientes más jóvenes no incluidos en las investigaciones existentes», escribieron Scherrer y sus colegas.

Pero aunque la promesa potencial de la metformina es emocionante para los investigadores, dijo Gadde, pasarán años antes de que haya datos empíricos que respalden las afirmaciones sobre el antienvejecimiento.

«Sin saberlo claramente, si se pregunta a la mayoría de los científicos, no animarían a la gente a ir y tomar metformina sin más», dijo Gadde. «Dicho esto, las personas de más de 70 años, ¿van a esperar 15 años para obtener datos firmes sobre la metformina? Siempre que hay datos potencialmente interesantes y emergentes, la gente quiere lanzarse. Pero puede haber riesgos si no se sabe del todo en qué se está metiendo».

Barzilai, que calificó a la metformina de «herramienta» para abrir la puerta a las indicaciones de la FDA relacionadas con el envejecimiento, dijo que TAME y estudios como éste van a cambiar la forma en que los investigadores miran a algunos medicamentos de uso común.

«Si se pide a la gente que señale quiénes de su entorno pueden tener 60 años o más, harán un trabajo bastante bueno», dijo Barzilai. «Todo el mundo sabe que existe una biología del envejecimiento. Por alguna razón, creen que no pueden hacer nada al respecto. Eso es un error. Se puede intervenir en el envejecimiento, incluso en los últimos momentos. Nuestras vidas van a cambiar cuando tengamos la vía reguladora para hacerlo.» – por Regina Schaffer

Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigación de la metformina en la prediabetes sobre los resultados cardiovasculares ateroscleróticos (VA-IMPACT). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Consultado el 25 de julio de 2019.
Metformina para prevenir la fragilidad en adultos mayores de alto riesgo. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Consultado el 25 de julio de 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.

Divulgaciones: Barzilai y Gadde informan que no hay divulgaciones financieras relevantes.