Leucemia linfocítica crónica: Una visión general del diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento

En los Estados Unidos, la tasa de incidencia de la LLC es de 4,7 casos nuevos por cada 100.000 personas al año. Se estima que en 2018 se diagnosticarán 20.940 casos, y que aproximadamente 4510 muertes serán consecuencia de la enfermedad.6 El riesgo medio de padecer LLC a lo largo de la vida es de aproximadamente 1 de cada 175, y los hombres tienen un riesgo entre 1,5 y 2 veces mayor de desarrollar LLC en comparación con las mujeres.3,7,8 La incidencia de la LLC aumenta con la edad; la LLC rara vez se observa en personas menores de 40 años. La mediana de edad en el momento del diagnóstico se sitúa entre los 67 y los 72 años.2,3,7

Los antecedentes familiares de neoplasias hematológicas (p. ej., leucemia, LNH y LLC) son el mayor factor de riesgo de padecer LLC.9,10 El riesgo de padecer LLC en quienes tienen familiares de primer grado con LLC es 8,5 veces mayor que en los pacientes sin antecedentes familiares.9 Los individuos de familias de origen oriental (p. ej., China, Corea y Japón) tienen una baja incidencia de LLC, independientemente del país de residencia actual.7 El estilo de vida y los factores laborales también pueden desempeñar un papel en el riesgo de LLC. Se han identificado tasas elevadas de LLC en personas que viven o trabajan en granjas o trabajan como peluqueros.10 Los trastornos linfoproliferativos, incluida la LLC, se han relacionado con las infecciones por hepatitis C.7,10

Aunque no se ha identificado una única aberración genómica específica de la LLC, ≥80% de los casos de LLC presentan anomalías cromosómicas.7 Existen cuatro alteraciones genómicas comunes que incluyen aberraciones en los cromosomas 11, 12, 13 y 17. Los estudios genéticos han identificado más de

20 loci de susceptibilidad para la biología de las células B y las vías apoptóticas.7

Se ha estimado que la supervivencia global media es de 10 años, pero la duración de la supervivencia varía de meses a décadas.7 Los pacientes con LLC tienen una esperanza de vida más corta que las poblaciones emparejadas por edad y sexo.11,12

Patofisiología y presentación

La LLC es un trastorno linfoproliferativo caracterizado por la proliferación clonal y la acumulación progresiva de linfocitos B morfológicamente maduros y monomórficos en la sangre, la médula ósea y los tejidos linfáticos.4,5,7,12,13 El diagnóstico de la LLC se basa en los siguientes criterios: recuentos de linfocitos B monoclonales periféricos ≥5 x 109/L; inmunofenotipo celular característico; coexpresión de CD5, CD23 y Κ/λ; y expresión débil de CD20, CD79b e inmunoglobulina de superficie. Las células de la LLC también pueden expresar CD19 y CD200.7 La LLC representa una expresión diferente de la misma enfermedad que la LLC y se diagnostica sobre la base de la presencia de linfadenopatía, esplenomegalia y ≤5 x 109/L de linfocitos B anormales circulando en la sangre periférica.2,4,5,7

La presentación de la LLC es diversa. Muchos pacientes no tienen síntomas en el momento del diagnóstico, no requieren tratamiento inicial o lo retrasan, y tienen un buen pronóstico; sin embargo, algunos pacientes se presentan con linfadenopatías palpables, esplenomegalia y enfermedad temprana y agresiva.5 La LLC suele reconocerse cuando los recuentos sanguíneos realizados por razones no relacionadas revelan linfocitosis. Los síntomas B rara vez están presentes. Los pacientes con LLC avanzada pueden presentar fatiga e intolerancia al ejercicio físico debido a la anemia secundaria a la infiltración de la médula ósea. La incidencia de eventos hemorrágicos secundarios al bajo recuento de plaquetas es muy rara.7

Estadística e indicadores de pronóstico

La estadificación se realiza para definir la carga de la enfermedad, predecir la mediana de supervivencia e indicar el pronóstico. Los sistemas de estadificación más comunes para la LLC son los sistemas Rai y Binet.4,5,14,15 El sistema Rai, más comúnmente utilizado en los Estados Unidos, diferencia entre 3 grupos de riesgo basados en los recuentos de sangre y médula ósea y en los exámenes físicos; los estadios van desde 0 (estado de bajo riesgo) hasta III y IV (estado de alto riesgo). El sistema Binet, ampliamente utilizado en Europa, clasifica los grupos en 3 estadios (A-C) basándose en el número de focos linfáticos, los valores de hemoglobina y los valores de plaquetas.4,5,14-16 El sistema de estadificación Lugano Modification of Ann Arbor se utiliza para el SLL y basa la estadificación I a IV en la extensión de la enfermedad nodal y extraganglionar.5,17

La secuenciación del ADN, la citogenética (por ejemplo, la hibridación fluorescente in situ y la citometría de flujo) y la evaluación de los marcadores séricos son útiles para evaluar el pronóstico de los pacientes.5 El estado de la mutación del IGHV es un factor predictivo significativo del resultado; los pacientes con IGHV no mutado tienen un mal pronóstico que es independiente del estadio de la enfermedad.5 Se prefiere el estado de la mutación del IGHV a la citometría de flujo; sin embargo, si el estado del IGHV no está disponible, la citometría de flujo para CD38, la proteína quinasa 70 asociada a la cadena ζ (ZAP-70) y CD49d pueden ser marcadores sustitutos útiles. Actualmente, las pruebas de CD38, ZAP-70 y CD49d no están estandarizadas ni son reproducibles en todos los laboratorios, y no se recomiendan fuera de los ensayos clínicos. Las mutaciones en el gen BTK y en los genes de la fosfolipasa Cγ2 también pueden ser desfavorables, especialmente durante la terapia con ibrutinib (un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton). Las mutaciones de los genes NOTCH1, SF3B1 y BIRC3 pueden demostrar un significado pronóstico variable.5

La heterogeneidad de la LCC puede existir dentro del mismo paciente a lo largo del tiempo. Pueden producirse alteraciones genómicas a lo largo del curso de la enfermedad y estar influidas por los tratamientos; las alteraciones afectan en última instancia al pronóstico de la enfermedad.7

En comparación con cohortes emparejadas por edad y sexo, los pacientes con LLC tienen un mayor riesgo de desarrollar otros cánceres. Se desconoce si el aumento del riesgo se debe a la quimioinmunoterapia o a defectos inmunológicos. El riesgo de un segundo cáncer es 2,38 veces mayor en los pacientes tratados con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) que en la población general. En general, estos pacientes suelen tener un mal pronóstico.18

Tratamiento

Cuándo iniciar el tratamiento

El curso clínico de la LLC es extremadamente variado. Aproximadamente un tercio de los pacientes con LLC nunca requieren tratamiento y mueren por causas distintas a la LLC. Otros pacientes pueden desarrollar signos y síntomas relacionados con la enfermedad que requieren tratamiento en distintos momentos después de su diagnóstico.7 La decisión de iniciar el tratamiento de la LLC se basa en la presencia de enfermedad progresiva. Los signos y síntomas de la enfermedad progresiva se detallan en la Tabla 1.4,7

Los pacientes con enfermedad en estadio temprano o de bajo riesgo (estadio Lugano II-IV para la LLC; Rai 0 o Binet A para la LLC) y de riesgo intermedio (Rai I-II, Binet B) pueden ser controlados sin tratamiento hasta que se presente la enfermedad avanzada. La enfermedad en estadio avanzado/de alto riesgo (Rai III-IV, Binet C) con citopenia progresiva requiere tratamiento.4,5 En los pacientes con LLC localizada (estadio I de Lugano), la radioterapia locorregional está indicada en la mayoría de los pacientes, excepto en aquellos con ciertas comorbilidades o con potencial de toxicidad a largo plazo.5

Respuesta al tratamiento

Las remisiones completas y parciales se consideran respuestas beneficiosas al tratamiento, mientras que la enfermedad estable y la enfermedad progresiva se consideran fracasos del tratamiento. Los criterios estrictos para las respuestas basados en los marcadores sustitutos de la carga tumoral fueron revisados por el Taller Internacional sobre LLC en 2008. En general, la remisión completa es la desaparición de la enfermedad a nivel clínico, incluyendo la evaluación de la médula ósea. La remisión parcial es una reducción de la enfermedad de ≥50%, la enfermedad estable es un cambio de -49% a 49%, y la enfermedad progresiva es un aumento de ≥50%. La enfermedad refractaria se caracteriza por el fracaso del tratamiento o la progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes al tratamiento. La recaída se produce si la enfermedad progresa después de 6 meses de una respuesta beneficiosa al tratamiento.4

Debido a que el desarrollo de nuevas terapias ha afectado a la predictibilidad de las definiciones anteriores de respuesta al tratamiento sobre los resultados, se han evaluado los criterios de respuesta para predecir mejor los resultados.5,19 Las reacciones de exacerbación del tumor con lenalidomida (es decir, agrandamiento doloroso de los ganglios linfáticos, linfocitosis, esplenomegalia, fiebre, erupción cutánea y dolor óseo) pueden cumplir los criterios de enfermedad progresiva, según los criterios de 2008; sin embargo, la exacerbación del tumor puede ser predictiva de una respuesta clínica de la lenalidomida.5,19,20 Además, ibrutinib, acalabrutinib, idelalisib y duvelisib pueden producir una linfocitosis transitoria o prolongada que no es indicativa de fracaso del tratamiento.5 Una nueva categoría de respuesta parcial con linfocitosis representa a los pacientes con una reducción de los ganglios linfáticos, esplenomegalia y otros marcadores de respuesta beneficiosa y sin signos de enfermedad progresiva, aparte de la linfocitosis.19

Selección del tratamiento

Las decisiones relativas al tratamiento de los pacientes con LLC se basan en varios factores, como el estado del paciente, el perfil genético, el estado de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos anteriores (Tabla 2).7

El tratamiento de primera línea de referencia para la LLC es el FCR. Produce una alta tasa de respuesta global de hasta el 95%, con una tasa de respuesta completa del 70%; sin embargo, este régimen se prefiere sólo en pacientes seleccionados.21 Algunos pacientes han permanecido en remisión durante al menos una década después del tratamiento con FCR, especialmente aquellos con IGHV mutado.22 La investigación se centra en la minimización de la toxicidad y en el acortamiento de la duración del tratamiento para reducir la exposición global a la quimioinmunoterapia.7 Cabe destacar que la fludarabina no es una opción de tratamiento para las mutaciones TP53 y del(17p) debido a la refractariedad a la terapia; los pacientes con estas mutaciones tienen un mal pronóstico y es probable que experimenten resistencia al tratamiento y recaída.5,7

Con el tiempo, los pacientes tienen el potencial de recaer o volverse refractarios al tratamiento. Los pacientes que experimentan una duración de la remisión de al menos 2 a 3 años deben recibir el mismo régimen de quimioinmunoterapia que su curso anterior, aunque se aconseja precaución por las toxicidades acumulativas (por ejemplo, la toxicidad de la médula ósea con FCR). Los pacientes que son refractarios o recaen en un plazo de 2 a 3 años no deben ser tratados con el mismo régimen y deben considerar la posibilidad de inscribirse en un ensayo clínico.7

Terapias novedosas

Varias terapias novedosas con objetivos específicos de células cancerosas están indicadas para su uso en la LLC. Han demostrado mejores resultados para los pacientes y se discuten brevemente en este documento. En general, las nuevas terapias ofrecen la ventaja de un tratamiento oral, así como objetivos farmacológicos diferentes y más específicos.

Inhibidores de la BTK

Ibrutinib es un inhibidor de la BTK, una molécula de señalización de la vía del receptor de células B (BCR) y del receptor de citoquinas que participa en el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. Inhibe la proliferación y la supervivencia de las células B malignas. Ibrutinib está indicado para el tratamiento de la LLC y la SLL con o sin del(17p) y se administra en forma de cápsulas o comprimidos orales una vez al día.23

Acalabrutinib es un inhibidor de la BTK de segunda generación y es eficaz en pacientes con LLC en recaída o refractaria. Se administra en forma de cápsula oral dos veces al día.5,24 Acalabrutinib no debe utilizarse en pacientes con mutaciones BTK C481S que sean refractarios a ibrutinib.5

Inhibidor del linfoma de células B 2

Venetoclax es un inhibidor selectivo de moléculas pequeñas del linfoma de células B 2 (BCL-2), una proteína antiapoptótica que puede estar sobreexpresada en las células de LLC. Permite la apoptosis de las células tumorales que sobreexpresan BCL-2. Venetoclax está indicado en una dosis oral una vez al día para el tratamiento de la LLC y la LLC con o sin del(17p) en pacientes que han recibido al menos 1 terapia previa.25

Inhibidores de la PI3K

Idelalisib es un inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K), que está incluida en varias vías de señalización de las células B (incluyendo el BCR, el CXCR4 y el CXCR5) implicadas en el tráfico y la localización de las células B en los ganglios linfáticos y la médula ósea. Inhibe y reduce la quimiotaxis, la adhesión y la viabilidad celular. Idelalisib está indicado para la LLC recidivante en combinación con rituximab en pacientes en los que el rituximab por sí solo no se consideraría un tratamiento adecuado debido a las comorbilidades. También se recomienda para los pacientes que han recibido al menos 2 terapias sistémicas previas. Idelalisib se toma por vía oral, dos veces al día.26

Duvelisib es un inhibidor dual de las isoformas PI3K-δ y PI3K-γ en diferentes vías de señalización de las células B (quimiotaxis mediada por BCR y CXCR12 de las células B malignas) y ha demostrado la inducción de la inhibición del crecimiento y la reducción de la viabilidad de las células B malignas y las células tumorales primarias de LLC. Duvelisib está indicado para la LLC/SLL recidivante/refractaria después de 2 terapias previas en una dosis oral de dos veces al día.27

Transplante de células hematopoyéticas

El papel del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) está cambiando con la aparición de nuevos tratamientos farmacológicos. Se ha demostrado que el TCH alogénico proporciona beneficios a largo plazo para los pacientes con mutaciones del(17p) y TP53. Con la disponibilidad de inhibidores de moléculas pequeñas (p. ej., ibrutinib y venetoclax) que tienen resultados favorables en pacientes con mutaciones del(17p) y TP53 que son refractarios a las terapias de primera línea o han recaído en ellas, el TCH alogénico puede reservarse para los pacientes que han utilizado primero los inhibidores de moléculas pequeñas.5

Conclusiones

Los investigadores continúan investigando para identificar factores pronósticos fiables, reproducibles y fácilmente accesibles para ayudar en las decisiones de tratamiento y mejorar el curso general de la LLC. Muchos de los pacientes sometidos a tratamiento acabarán recayendo o progresando, lo que hace necesario recurrir a múltiples líneas de tratamiento y a nuevas opciones terapéuticas. Dado que no existe un tratamiento estándar para la LLC, existen muchos retos y preguntas. Es necesario investigar para determinar el mejor régimen de tratamiento para los pacientes que contemplan la diversidad de mutaciones y factores genéticos a la hora de iniciar el tratamiento.

El potencial desarrollo de más mutaciones y los factores cambiantes que pueden ocurrir durante el curso de la enfermedad deben ser considerados cuando se toman las decisiones de tratamiento. A medida que aumentan las tasas de respuesta y las duraciones y mejora la comprensión de la LLC, los pacientes pueden enfrentarse a duraciones de tratamiento más largas, a una mayor exposición a las terapias y a un contacto más prolongado con las toxicidades asociadas a las mismas. Es necesario investigar para optimizar las estrategias de tratamiento para limitar las toxicidades y aumentar la calidad de vida en general. Dado que los pacientes siguen viviendo muchos años con LLC, se necesitan opciones de tratamiento adicionales, que simplifiquen los regímenes con menos efectos adversos y toxicidades y que se dirijan a la enfermedad agresiva, recidivante o refractaria. También es necesario seguir investigando para encontrar una cura farmacológica, así como para aprender más sobre la causa y la prevención.

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