Definición/Introducción
La biodisponibilidad se refiere a la medida en que una sustancia o fármaco está completamente disponible para su(s) destino(s) biológico(s). De forma más precisa, la biodisponibilidad es una medida de la tasa y la fracción de la dosis inicial de un fármaco que alcanza con éxito el lugar de acción o el dominio del fluido corporal desde el que los objetivos previstos del fármaco tienen acceso sin obstáculos. A efectos de la mayoría, la biodisponibilidad se define como la fracción de la forma activa de un fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica. Esta definición supone que el 100% del fármaco activo que entra en la circulación sistémica llegará con éxito al lugar de destino. Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta definición no incluye los fármacos que no necesitan acceder a la circulación sistémica para funcionar (es decir, ciertos fármacos tópicos). La biodisponibilidad de estos fármacos se mide mediante diferentes parámetros que se discuten en otro lugar.
La biodisponibilidad es una parte integral del paradigma de la farmacocinética. La farmacocinética es el estudio del movimiento de los fármacos a través del organismo y suele representarse con el acrónimo ABCD, que significa administración, biodisponibilidad, aclaramiento y distribución. La administración se refiere a la vía y la dosis de un fármaco. El aclaramiento es la forma activa de un fármaco que se elimina de la circulación sistémica. La distribución mide la amplitud con la que un fármaco puede viajar a los compartimentos fluidos del cuerpo; esta definición asume que la distribución sigue a la absorción si se toma por vía oral.
La vía de administración (ROA) y la dosis de un fármaco tienen un impacto significativo tanto en la tasa como en el alcance de la biodisponibilidad. La dosis de un fármaco es indirectamente proporcional a su biodisponibilidad (ecuación 5). Para un fármaco con una biodisponibilidad relativamente baja, se requiere una dosis mayor para superar el umbral de concentración mínima efectiva. Cada una de las vías de administración tiene una capacidad única para facilitar una determinada concentración plasmática del fármaco durante un tiempo determinado. En muchos casos, la alteración de la vía de administración exige una alteración de la dosis. Por ejemplo, un fármaco oral requiere el paso por el sistema gastrointestinal (GI), lo que lo sometería a la absorción intestinal y al metabolismo de primer paso hepático. Por el contrario, se supone que un fármaco administrado por vía intravenosa pasa inmediatamente a la circulación sistémica. No es necesario tener en cuenta la absorción o el metabolismo de primer paso para determinar la dosis adecuada.
El aclaramiento del fármaco puede considerarse como los factores metabólicos y excretores de la velocidad y el grado en que un fármaco activo abandona la circulación sistémica. El aclaramiento se mide por la tasa de eliminación del fármaco dividida por la concentración plasmática del mismo. La tasa de eliminación del fármaco se clasifica clásicamente en un sistema binario. Un fármaco se elimina mediante una cinética de primer orden o de orden cero. En la cinética de orden cero, se elimina una cantidad constante de un fármaco a lo largo del tiempo, independientemente de la concentración plasmática. Sin embargo, la cinética de orden cero implica que la absorción y la eliminación pueden saturarse, lo que puede provocar toxicidad. En la cinética de primer orden, una fracción constante del fármaco se elimina durante un periodo de tiempo a través de la vida media intrínseca del fármaco. Además, la eliminación del fármaco de primer orden es exponencialmente proporcional a la concentración plasmática (a diferencia de la cinética de orden cero). Esto implica que la eliminación del fármaco será exponencialmente mayor cuando haya una mayor concentración plasmática del mismo. Por lo tanto, los proveedores deben valorar qué categoría de eliminación siguen los fármacos que prescriben, ya que esto afectará al aclaramiento del fármaco y a su biodisponibilidad. En el caso de los fármacos que siguen una cinética de primer orden, puede producirse una acumulación si las dosis se administran con demasiada frecuencia. Esto podría tener consecuencias supraterapéuticas y efectos secundarios no deseados. Juntos, la biodisponibilidad y el aclaramiento pueden utilizarse para determinar la concentración en estado estacionario de un fármaco. La concentración en estado estacionario es el marco temporal en el que la concentración de un fármaco en el plasma es constante. Esto ocurre cuando la tasa de un fármaco que llega a la circulación sistémica es igual a la tasa de eliminación de un fármaco de la circulación sistémica. Por lo tanto, es importante tener en cuenta las disparidades en los factores que afectan a la biodisponibilidad de los respectivos fármacos a la hora de evaluar la eficacia terapéutica. Los factores que alteran el aclaramiento del fármaco alterarán de forma fiable la biodisponibilidad y la concentración en estado estacionario. Tal es el caso de las enfermedades renales que perturban la capacidad de los riñones para eliminar los fármacos en la orina. Cualquier grado de fallo en la eliminación de un fármaco puede aumentar su biodisponibilidad al mantener una concentración plasmática del fármaco mayor de la que se esperaría normalmente a lo largo del tiempo.
En contraste con la biodisponibilidad, que mide la tasa y el grado en que un fármaco activo llega al plasma de la circulación sistémica, la distribución es una medida de la tasa y el grado en que un fármaco llega a los distintos compartimentos del cuerpo; agua corporal total, volumen intracelular, volumen extracelular, volumen plasmático y volumen sanguíneo. Los fármacos que son capaces de aventurarse en múltiples compartimentos de fluidos se consideran en un modelo de distribución multicompartimental. Los fármacos que se cree que se distribuyen inmediatamente a sus dominios de destino, y que normalmente no se distribuyen a los compartimentos periféricos, se consideran parte del modelo de compartimento único. En el modelo monocompartimental, se supone que cualquier reducción de la concentración plasmática del fármaco es resultado de su eliminación. El modelo multicompartimental es útil para seguir el flujo del fármaco a través de los compartimentos de fluidos. En el contexto de ambos modelos, la distribución se denomina volumen de distribución (Vd), ya que el volumen es una métrica conveniente para compartimentar la distribución de los solutos, incluidos los fármacos. El volumen de distribución puede ser un indicador importante de los cambios en la biodisponibilidad. El volumen de distribución puede determinarse de forma instantánea mediante la proporción de la cantidad total de un fármaco en el organismo en comparación con la concentración plasmática del fármaco en un momento dado (ecuación 1):
Ecuación 1:Vd = cantidad total de fármaco en el organismo ÷ concentración plasmática del fármaco
Extrapolando a partir de la ecuación, un fármaco con un Vd mayor tendrá una mayor distribución fuera del compartimento central (circulación sistémica del plasma). Es importante considerar cómo la amplitud relativa del volumen de distribución de un fármaco puede afectar a la biodisponibilidad potencial del mismo. A modo de ejemplo, un fármaco que fluye fácilmente a través de múltiples compartimentos puede no ser ideal si la intención es maximizar la concentración plasmática del fármaco.
La forma clásica de definir la biodisponibilidad es que un fármaco activo administrado por vía intravenosa que se entrega directamente a la circulación sistémica produce una biodisponibilidad del 100%. La biodisponibilidad (F) de un fármaco administrado por otras vías de administración puede determinarse mediante la masa del fármaco entregado al plasma dividida por la masa total del fármaco administrado (ecuación 2):
Ecuación 2: F = masa del fármaco entregado al plasma ÷ masa total del fármaco administrado
En contextos farmacológicos, un gráfico de área bajo la curva (AUC) traza la concentración plasmática de un fármaco en el eje y frente al tiempo que sigue a la administración del fármaco en el eje x (ejemplo mostrado en la Figura 1). El área bajo la curva es directamente proporcional a la absorción del fármaco. Recordemos que la biodisponibilidad de cualquier fármaco administrado por vía intravenosa es teóricamente del 100%, es decir, 1. Esto permite calcular cómodamente la biodisponibilidad de los fármacos que no se administran por vía intravenosa. Dividiendo el área bajo la curva de un fármaco administrado por vía oral, por ejemplo, por el área bajo la curva de la misma dosis de ese mismo fármaco administrado por vía intravenosa, se puede calcular con éxito la biodisponibilidad del fármaco oral.
La biodisponibilidad puede derivarse de un gráfico del área bajo la curva (AUC) (Ecuación 3), que puede observarse en la Figura 1 asociada. A efectos clínicos, es importante entender conceptualmente un gráfico AUC.
Ecuación 3: F = AUC para X vía de administración ÷ AUC para la administración IV
Así, la biodisponibilidad se mide en un rango continuo de 0 a 1 pero puede representarse como un porcentaje. Si sirve de ayuda, «F» puede pensarse como «fracción» porque la biodisponibilidad es el AUC de un fármaco no intravenoso dividido entre su versión intravenosa.