Me convertí en escritor científico, alrededor de 1980, porque no creía que las moscas a las que les salían patas de la cabeza -mi investigación de doctorado- tuvieran mucho que ver con la salud humana o la biología. Así que cuando vi las palabras «Una transformación homeótica humana» en el índice del número de mayo de la revista American Journal of Human Genetics, me quedé tan fascinado como una persona normal que recibe un ejemplar de People con una celebridad en la portada.
De las mutaciones homeóticas y los expedientes X
Una mutación homeótica mezcla las partes del cuerpo, de modo que a una mosca le crece una pata en la cabeza, antenas en la boca o tiene un doble juego de alas. La designación de las partes del cuerpo comienza en el embrión temprano, cuando las células se parecen pero ya están predestinadas, gracias a los gradientes de proteínas «morfogénicas» que programan una región concreta para elaborar estructuras particulares. Si se mezclan los mensajes, una pata se convierte en una antena -o, como en el artículo de la AJHG, un niño desarrolla dos mandíbulas superiores, en lugar de una superior y una inferior.
Una vez conocí íntimamente a los mutantes homeóticos de Drosophila melanogaster, ya que mapeé arcaicamente sus genes. Poco después de dejar el laboratorio de Thom Kaufman en la Universidad de Indiana (donde escribí una novela romántica sobre la mosca de la fruta, además de mi tesis), el postdoctorante Matt Scott y su compañera de posgrado Amy Weiner se centraron en la homeobox, una secuencia de 180 bases que codifica una parte de la proteína que se une a otras proteínas que activan conjuntos de otros genes, elaborando un embrión, sección por sección.
Pronto, los homeoboxes aparecieron en todo tipo de genomas, afectando a las posiciones de los pétalos, las patas y los segmentos larvales, los genes misteriosamente dispuestos en sus cromosomas en el orden preciso en que se despliegan en el desarrollo. Los mutantes homeóticos incluso protagonizaron un episodio de Expediente X.
Las mutaciones homeóticas causan algunas enfermedades humanas. En los linfomas, los glóbulos blancos se desvían hacia el linaje equivocado, y en el síndrome de DiGeorge, la falta de timo y paratiroides y las orejas, nariz, boca y garganta anormales se hacen eco de las anomalías de Antennapedia, la mosca con patas en la cabeza de la foto. Los dedos extra y fusionados y varias alteraciones óseas también provienen de mutaciones homeóticas.
Desgraciadamente, ninguna homeótica humana me parecía tan convincente como una mosca de dos alas… hasta que vi las fotos de las diminutas caras de los niños con mandíbula superior inferior.
Dos mandíbulas superiores
El descubrimiento de las mutaciones homeóticas que convierten una mandíbula inferior (mandíbula) en una mandíbula superior (maxilar) comenzó con un astuto pediatra. El doctor Michael L. Cunningham, director del Centro Craneofacial de los Niños de Seattle, que también tiene formación en anatomía y embriología, estaba examinando la mandíbula de una niña con lo que se conocería como síndrome auriculocondilar o SAC.
La afección, descrita originalmente en 1978 y también llamada síndrome de las «orejas en signo de interrogación», puede torcer las orejas hasta darles la forma de dichos signos de puntuación, e interrumpe el desarrollo de la articulación temporomandibular y la mandíbula. La cabeza y la boca son tan pequeñas que los niños deben ser operados para poder respirar y comer con normalidad. El SCA es una enfermedad rara: menos de 1 de cada 50.000 recién nacidos la padecen.
El Dr. Cunningham observó, al examinar a la niña en 1998, que la mandíbula inferior tenía zonas óseas inusuales que se fusionaban con sus pómulos. «Ver su mandíbula haciendo eso nos dio la idea de que su mandíbula inferior tenía el mismo patrón que la superior. Y el hecho de que su madre también estuviera afectada me hizo pensar que habíamos encontrado una condición novedosa», dijo.
Con el paso de los años, cuando el equipo del Dr. Cunningham atendió a la niña, observó que se formaba un tejido carnoso dentro de la boca a ambos lados de la mandíbula que parecía las mitades de un paladar blando duplicado con una úvula a cada lado, que es exactamente lo que eran, sólo que en el lugar equivocado. «Era obvio que su mandíbula inferior tenía el patrón de un maxilar y un cigoma (pómulo)», recordó.
Secuenciación del exoma completo
La búsqueda para encontrar una mutación causante comenzó, como suelen hacer estas búsquedas, con un modelo animal: el ratón Dlx5/Dlx6. Las mutaciones en este gen Hox provocan una mandíbula pequeña y malformada en los ratones, una «malformación de mano/pie dividida» en los seres humanos y unas patas y antenas que aparecen donde no deben estar, o que faltan donde deben estar, en las moscas.
Pero cuando el grupo de Cunningham y sus colaboradores secuenciaron Dlx5/Dlx6, así como un gen derivado llamado endotelina, en el paciente y en otros pocos, los genes no tenían ninguna mutación. Algo más estaba causando la extraña mandíbula duplicada/deficiente del SCA.
El siguiente paso: la secuenciación del exoma completo, gracias a la colaboración con el doctor Mark J. Rieder, del departamento de ciencias del genoma de la Universidad de Washington, y colaboradores de Francia, Australia, San Francisco y Tucson. Compararon las partes del genoma que codifican proteínas en tríos de hijos y padres de cinco familias, y consultaron algunos pedigríes adicionales proporcionados por otros investigadores.
Los resultados fueron notables, en varios sentidos.
En primer lugar, los investigadores descubrieron «dos causas genéticas distintas de un único síndrome de malformación humana… en la misma vía…. en un solo experimento», dijo Cunningham, refiriéndose a los genes llamados PLCB4 y GNAI3. Ambos afectan a la vía de señalización de la endotelina, pero por vías diferentes: Las mutaciones de PLCB4 inactivan la estimulación, mientras que las de GNAI3 potencian una señal inhibidora. Las pistas proceden de peces cebra con mandíbulas similares y una mutación de PLCB4. La mutación GNAI3, sin embargo, no tenía una contrapartida animal conocida. (Los investigadores aún no saben exactamente cómo las mutaciones causan el SCA.)
El segundo resultado inesperado fue que todas las mutaciones en ambos genes afectan a aminoácidos que son idénticos en todos los vertebrados, las moscas e incluso los hongos, lo que indica que los genes son esenciales para la vida multicelular.
En tercer lugar, las mutaciones no se encuentran en los genes Hox, sino en sus controles.
El panorama más amplio
El descubrimiento de los dos genes que están detrás del SCA seguramente ayudará en el diagnóstico de este síndrome y otros relacionados. Pero las implicaciones son más amplias, en cuatro sentidos.
#1 EVOLUCIÓN Cuando una mutación descarrila el desarrollo de forma similar en especies tan diferentes como un humano y una mosca, la descendencia de un ancestro común es una explicación mucho más lógica que la repetición de cambios genéticos idénticos o el hecho de haber sido lanzados por un Creador.
#2 SECUENCIACIÓN DEL EXOMA COMPLETO La obsolescencia se avecina. «La secuenciación del exoma es tan potente que las mutaciones pronto dejarán de ser lo que buscamos. Las mutaciones serán fáciles de encontrar, incluso aburridas. Es la biología lo que será difícil de averiguar: la función de las proteínas, la regulación de la expresión, la epigenética y la biología del desarrollo….., que es a lo que dedicaremos cada vez más tiempo», afirma Cunningham.
#3 MI ELECCIÓN DE CARRERA Me di cuenta, con el elegante trabajo sobre la doble mandíbula en el que se ve un maxilar desde dos perspectivas, de que las mutaciones homeóticas son una metáfora de mi carrera: utilizar mis conocimientos de genética para comunicar los resultados de la investigación, en lugar de investigar las moléculas y los mecanismos.
#4 ORGANISMOS MODELO Descubrir las mutaciones que hay detrás de ACS ilumina el valor de la investigación en organismos modelo. Escribiré notas de prensa para la próxima Reunión de Organismos Modelo a la Biología Humana – Genética del Cáncer 2012, que se celebrará en Washington, D.C. del 17 al 20 de junio. Espero escribir un blog invitado desde el mundo de los gusanos, el pez cebra, las ranas y los ratones, y por supuesto, la noble mosca de la fruta.