Julio de 2000
Hace poco más de un año los investigadores empezaron a describir algo que sonaba más a ciencia ficción que a ciencia. Se descubrió que un mecanismo que sonaba siniestro en las células humanas succionaba la revolucionaria clase de medicamentos contra el VIH, los inhibidores de la proteasa, de las mismas células en las que estaban haciendo tanto bien. Desde los tiempos del VIH multinucleósido resistente a los superfármacos, el orden terapéutico no había parecido tan enrevesado. ¿Una «bomba de proteasa» celular? ¿Cómo puede ser? ¿Y podría tal fenómeno explicar el frecuente fracaso de estos regímenes farmacológicos? Si el efecto resultara ser significativo, ¿habría alguna manera de revertir el proceso?
Ahora nos estamos adentrando en la biología celular de la escuela de posgrado, por lo que la charla científica se vuelve rápidamente espesa. Yvette ha hecho todo lo posible para poner los pies en la tierra. Su informe completo, con un diluvio de referencias, está disponible aquí. Pero por ahora, respire hondo y siga adelante.
¿Qué es la glicoproteína P?
La glicoproteína P (P-gp) es una proteína de la membrana plasmática que actúa como mecanismo de transporte localizado de fármacos, exportándolos activamente fuera de la célula. Los efectos de la P-gp en la distribución, el metabolismo y la excreción de los fármacos -incluidos los inhibidores de la proteasa- en el organismo son grandes. La actividad de la P-gp, por ejemplo, disminuye la concentración intracelular de los fármacos contra el cáncer, lo que permite el desarrollo de resistencia a los mismos. Lo mismo puede ocurrir con los inhibidores de la proteasa.
¿Cuál es la función de la P-gp?
La función fisiológica normal de la P-gp en ausencia de terapias o toxinas no está clara. Los estudios de ratones MDR-1 knock-out (ratones criados en el laboratorio específicamente por la ausencia del gen MDR-1 y, por tanto, sin actividad de la P-gp) muestran que tienen una viabilidad y fertilidad normales y una serie de parámetros bioquímicos e inmunológicos. Como era de esperar, presentan un retraso en la cinética y el aclaramiento de la vinblastina, y acumulan altos niveles de ciertos fármacos (vinblastina, ivermectina, ciclosporina A, dexametasona y digoxina) en sus cerebros. Los ratones también demostraron un marcado aumento de los niveles de estos fármacos en las pruebas, los ovarios y la glándula suprarrenal en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se ha informado de que algunos ratones MDR-1a knock-out desarrollan una inflamación intestinal grave y espontánea similar a la enfermedad inflamatoria intestinal humana; sin embargo, esto no ha sido observado por otros investigadores.
Mecanismo de acción
La mayoría de los datos publicados sugieren que la P-gp actúa como una bomba transmembrana que elimina los fármacos de la membrana celular y el citoplasma. Además, se ha propuesto que la P-gp actúa como una aspiradora hidrofóbica o «flippase», transportando fármacos desde el prospecto interior de la bicapa lipídica de la membrana plasmática al prospecto exterior o al medio externo.
Sustratos e inhibidores de la P-gp
Ha habido varios intentos de clasificar los compuestos en función de su efecto o interacción con la P-gp. Una serie de sustancias químicas, incluidos los medicamentos contra el cáncer, se han clasificado en función de su efecto sobre la actividad ATPasa de la P-gp humana. Los compuestos de la clase I, en bajas concentraciones, estimulan la actividad ATPasa y, en altas concentraciones, la inhiben. Los análisis cinéticos muestran que tienen una alta afinidad por el sitio activo y una baja afinidad por el sitio inhibidor. Entre ellos se encuentran la vinblastina, el verapamilo y el taxol. Los compuestos de la clase II estimulan la actividad de la ATPasa de manera dependiente de la dosis sin ninguna inhibición e interactúan sólo con el sitio activo. Incluyen el bisantreno, la valinomicina y el diltiazem. Los compuestos de clase III, que se unen al sitio inhibidor con gran afinidad, inhiben tanto la actividad ATPasa basal como la estimulada por el verapamilo. Entre ellos se encuentran la ciclosporina A, la rapamicina y la gramicidina D. Algunos estudios apoyan un modelo de P-gp en el que hay una región o múltiples regiones de interacción en lugar de uno o dos sitios de unión simples. Las moléculas que interactúan con la P-gp pueden clasificarse como «sustrato» o «antagonista». También se ha demostrado que un posible mecanismo de acción para la resistencia mediada por la P-gp a los agentes quimioterapéuticos es a través del reordenamiento de genes.
La P-gp y el VIH
Todos los inhibidores de la proteasa del VIH actualmente en uso son transportados por la P-gp, con afinidades en el orden ritonavir>nelfinavir>indinavir>saquinavir. En los ratones con MDR-1a knock-out, los niveles plasmáticos de indinavir, saquinavir y nelfinavir fueron de 2 a 5 veces mayores en comparación con los ratones de control. Esto sugiere claramente que el transporte de la P-gp a nivel intestinal y/o hepático limita la biodisponibilidad sistémica de estos fármacos. El efecto de la P-gp en la limitación de la biodisponibilidad oral y la distribución tisular de los inhibidores de la proteasa tiene implicaciones evidentes para la eficacia de los regímenes que contienen inhibidores de la proteasa. La escasa penetración de los inhibidores de la proteasa en el cerebro, los testículos y otros «lugares santuario» puede dar lugar a una terapia antirretroviral mono o dual compartimentada de facto, con una replicación continua del VIH y el desarrollo de resistencias.
El bloqueo de la P-gp puede ser útil para facilitar una mayor absorción intestinal, biodisponibilidad y penetración de los inhibidores de la proteasa en los lugares santuario del VIH, así como para reducir su excreción. También puede simplificar los regímenes que contienen inhibidores de la proteasa al reducir las dosis orales de los mismos y la frecuencia con la que se toman. Los niveles más altos de inhibidores de la proteasa en estos sitios pueden resultar en una mayor supresión de la replicación viral en estos sitios, pero también pueden resultar en efectos adversos no deseados. Estos efectos pueden no limitarse a los inhibidores de la proteasa, sino que pueden extenderse a otros medicamentos coadministrados. Por ejemplo, el agente antidiarreico loperamida es un opiáceo que actúa periféricamente y penetra poco en el cerebro. Sin embargo, en ratones con MDR-1a knock-out, la loperamida presenta fuertes efectos similares a los de la morfina en el sistema nervioso central (SNC).
El transporte de los inhibidores de la proteasa del VIH puede ser inhibido por inhibidores de la P-gp como la ciclosporina A, el verapamilo y el PSC833. También se ha demostrado que el ritonavir, el saquinavir, el nelfinavir y el indinavir inhiben el transporte de algunos de los sustratos conocidos de la P-gp. Pero, a excepción del ritonavir y posiblemente del saquinavir, los efectos inhibidores de la P-gp de los inhibidores de la proteasa son más débiles que los de los inhibidores establecidos como el verapamilo o la ciclosporina A.
El sistema de transporte de la P-gp tiene claramente importantes implicaciones para la infección por el VIH y su tratamiento. Todavía queda mucho por comprender. Los efectos de la expresión de la P-gp, o de las alteraciones de la expresión de la P-gp, en los sistemas inmunitarios de los individuos infectados por el VIH deben ser estudiados y evaluados en su totalidad. Es necesario evaluar el impacto de la expresión de la P-gp y su inhibición en la terapia con inhibidores de la proteasa.
Medicamentos de uso común que se sabe que son exportados fuera de las células humanas por la P-glicoproteína:
Fármacos contra el cáncer
- Actinomicina-D
- Daunorubicina
- Doxorubicina
- Paclitaxel
- Tenipósido
- Vinblastina
- Por lo tanto, el cáncer es una enfermedad muy grave.
- Vincristina
- Amprenavir
- Indinavir
- Nelfinavir
- Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
- Ritonavir
- Saquinavir
- Colchicina
- Colchicina.
- Domperidona
- Etopósido
- Loperamida
- Ondansetrón
- Rifampicina
- Rodamina-123
- Digoxina
- Quinidina
- Ciclosporina-A
- FK506
- Dexametasona
Fármacos para el VIH (IPs)
Otros medicamentos afectados
Fármacos cardíacos
Inmunosupresores
Agentes esteroideos