Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, Medicamentos utilizados en la disfunción eréctil, código ATC: G04BE03
Mecanismo de acción
El sildenafilo es un potente y selectivo inhibidor del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), enzima responsable de la degradación del GMPc. Además de la presencia de esta enzima en el cuerpo cavernoso del pene, la PDE5 también está presente en la vasculatura pulmonar. Por lo tanto, el sildenafilo aumenta el GMPc en las células musculares lisas pulmonares, lo que provoca una relajación. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esto puede conducir a la vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, a la vasodilatación en la circulación sistémica.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafilo es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Hay una selectividad de 10 veces sobre la PDE6, que participa en la vía de fototransducción en la retina. Hay una selectividad de 80 veces sobre la PDE1, y de más de 700 veces sobre las PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, el sildenafilo tiene una selectividad de más de 4.000 veces para la PDE5 sobre la PDE3, la isoforma de la fosfodiesterasa específica del AMPc que participa en el control de la contractilidad cardíaca.
El sildenafilo provoca disminuciones leves y transitorias de la presión arterial sistémica que, en la mayoría de los casos, no se traducen en efectos clínicos. Tras la dosificación crónica de 80 mg tres veces al día a pacientes con hipertensión sistémica, el cambio medio con respecto al valor inicial de la presión arterial sistólica y diastólica fue una disminución de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día a pacientes con hipertensión arterial pulmonar se observaron efectos menores en la reducción de la presión arterial (una reducción de la presión sistólica y diastólica de 2 mmHg). Con la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día no se observaron reducciones de la presión sistólica o diastólica.
Las dosis orales únicas de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes en el ECG. Tras una dosis crónica de 80 mg tres veces al día a pacientes con hipertensión arterial pulmonar no se notificaron efectos clínicamente relevantes en el ECG.
En un estudio de los efectos hemodinámicos de una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo en 14 pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) grave (> 70 % de estenosis de al menos una arteria coronaria), las presiones sanguíneas sistólica y diastólica medias en reposo disminuyeron un 7 % y un 6 %, respectivamente, en comparación con el valor inicial. La presión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9 %. Sildenafilo no mostró ningún efecto sobre el gasto cardíaco y no alteró el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias estenosadas.
En algunos sujetos se detectaron diferencias leves y transitorias en la discriminación de los colores (azul/verde) utilizando la prueba de los 100 tonos de Farnsworth-Munsell a la hora siguiente a una dosis de 100 mg, sin que fueran evidentes los efectos después de 2 horas tras la dosis. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de colores está relacionado con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina. El sildenafilo no tiene ningún efecto sobre la agudeza visual o la sensibilidad al contraste. En un estudio de pequeño tamaño controlado con placebo en pacientes con degeneración macular precoz documentada relacionada con la edad (n = 9), sildenafilo (dosis única, 100 mg) no demostró cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, rejilla de Amsler, discriminación de colores simulada por semáforo, perímetro de Humphrey y fotoestrés).
Eficacia clínica y seguridad
Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 278 pacientes con hipertensión pulmonar primaria, HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo y HAP tras reparación quirúrgica de lesiones cardíacas congénitas. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento: placebo, sildenafilo 20 mg, sildenafilo 40 mg o sildenafilo 80 mg, tres veces al día. De los 278 pacientes asignados al azar, 277 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La población del estudio estaba formada por 68 (25 %) hombres y 209 (75 %) mujeres, con una edad media de 49 años (rango: 18-81 años) y una distancia inicial en la prueba de la marcha de 6 minutos de entre 100 y 450 metros (media: 344 metros). A 175 pacientes (63 %) incluidos se les diagnosticó hipertensión pulmonar primaria, a 84 (30 %) se les diagnosticó HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo y a 18 (7 %) de los pacientes se les diagnosticó HAP tras la reparación quirúrgica de lesiones cardíacas congénitas. La mayoría de los pacientes eran de clase funcional II de la OMS (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %), con una distancia media inicial de 6 minutos caminando de 378 metros y 326 metros respectivamente; menos pacientes eran de clase I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %) al inicio. Los pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 45 % o fracción de acortamiento ventricular izquierda < 0,2 no fueron estudiados.
El sildenafilo (o el placebo) se añadió al tratamiento de base de los pacientes, que podría haber incluido una combinación de anticoagulación, digoxina, antagonistas del calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió el uso de prostaciclina, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores de endotelina como tratamiento adicional, ni tampoco la administración de suplementos de arginina. Se excluyeron del estudio los pacientes en los que había fracasado previamente el tratamiento con bosentán.
El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio respecto al valor basal en la semana 12 en la distancia de 6 minutos de marcha (6MWD). Se observó un aumento estadísticamente significativo en la 6MWD en los 3 grupos de dosis de sildenafilo en comparación con los que recibieron placebo. Los aumentos corregidos con placebo en la 6MWD fueron de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p < 0,0001) y 50 metros (p < 0,0001) para sildenafilo 20 mg, 40 mg y 80 mg TID respectivamente. No hubo diferencias significativas en el efecto entre las dosis de sildenafilo. Para los pacientes con una DPM basal de < 325 m se observó una eficacia mejorada con las dosis más altas (mejoras corregidas con placebo de 58 metros, 65 metros y 87 metros para las dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg TID, respectivamente).
Cuando se analizó por clase funcional de la OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo de la DPM de 6 metros en el grupo de dosis de 20 mg. Para la clase II y la clase III, se observaron aumentos corregidos por placebo de 49 metros (p = 0,0007) y 45 metros (p = 0,0031) respectivamente.
La mejora en la 6MWD fue aparente después de 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo en las semanas 8 y 12. Los resultados fueron generalmente consistentes en los subgrupos según la etiología (HAP primaria y asociada a enfermedades del tejido conectivo), la clase funcional de la OMS, el sexo, la raza, la localización, la PAP media y la RVP.
Los pacientes que recibieron todas las dosis de sildenafilo lograron una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar media (PAPm) y de la resistencia vascular pulmonar (RVP) en comparación con los que recibieron placebo. Los efectos del tratamiento corregidos con placebo con la PAPM fueron de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) y -5,1 mm Hg (p < 0,0001) para sildenafilo 20 mg, 40 mg y 80 mg TID respectivamente. Los efectos del tratamiento corregidos por el placebo con la RVP fueron de -178 dinasegundos/cm5 (p=0,0051), -195 dinasegundos/cm5 (p=0,0017) y -320 dinasegundos/cm5 (p<0,0001) para sildenafilo 20 mg, 40 mg y 80 mg TID, respectivamente. El porcentaje de reducción a las 12 semanas de sildenafilo 20 mg, 40 mg y 80 mg TID en la RVP (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) fue proporcionalmente mayor que la reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Se desconoce el efecto del sildenafilo sobre la mortalidad.
Un mayor porcentaje de pacientes en cada una de las dosis de sildenafilo (es decir, el 28 %, el 36 % y el 42 % de los sujetos que recibieron dosis de sildenafilo de 20 mg, 40 mg y 80 mg TID, respectivamente) mostraron una mejora de al menos una clase funcional de la OMS en la semana 12 en comparación con el placebo (7 %). Las odds ratio respectivas fueron de 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) y 5,75 (p<0,0001).
Datos de supervivencia a largo plazo en la población ingenua
Los pacientes inscritos en el estudio pivotal fueron elegibles para entrar en un estudio de extensión abierto a largo plazo. A los 3 años, el 87 % de los pacientes estaba recibiendo una dosis de 80 mg TID. Un total de 207 pacientes fueron tratados con Revatio en el estudio pivotal, y se evaluó su estado de supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron del 96 %, 91 % y 82 %, respectivamente. La supervivencia en los pacientes de clase funcional II de la OMS al inicio del tratamiento a 1, 2 y 3 años fue del 99 %, 91 % y 84 % respectivamente, y para los pacientes de clase funcional III de la OMS al inicio del tratamiento fue del 94 %, 90 % y 81 %, respectivamente.
Eficacia en pacientes adultos con HAP (cuando se utiliza en combinación con epoprostenol)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 267 pacientes con HAP que estaban estabilizados con epoprostenol intravenoso. Los pacientes con HAP incluían aquellos con Hipertensión Arterial Pulmonar Primaria (212/267, 79 %) y HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (55/267, 21 %). La mayoría de los pacientes eran de Clase Funcional II de la OMS (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %); un número menor de pacientes eran de Clase I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %) al inicio del estudio; para unos pocos pacientes (5/267, 2 %), la Clase Funcional de la OMS era desconocida. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a sildenafilo (en una titulación fija que comenzaba con 20 mg, a 40 mg y luego a 80 mg, tres veces al día según la tolerancia) cuando se utilizaba en combinación con epoprostenol intravenoso.
El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio respecto al valor basal en la semana 16 en la distancia recorrida en 6 minutos. Hubo un beneficio estadísticamente significativo de sildenafilo en comparación con el placebo en la distancia de marcha de 6 minutos. Se observó un aumento medio corregido por placebo en la distancia caminada de 26 metros a favor de sildenafilo (IC del 95 %: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Para los pacientes con una distancia de marcha inicial ≥ 325 metros, el efecto del tratamiento fue de 38,4 metros a favor de sildenafilo; para los pacientes con una distancia de marcha inicial < de 325 metros, el efecto del tratamiento fue de 2,3 metros a favor de placebo. En el caso de los pacientes con HAP primaria, el efecto del tratamiento fue de 31,1 metros, en comparación con los 7,7 metros de los pacientes con HAP asociada a una enfermedad del tejido conectivo. La diferencia de resultados entre estos subgrupos de aleatorización puede haber surgido por casualidad en vista de su limitado tamaño de muestra.
Los pacientes que recibieron sildenafilo lograron una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar media (PAPM) en comparación con los que recibieron placebo. Se observó un efecto medio del tratamiento corregido por placebo de -3,9 mmHg a favor de sildenafilo (IC del 95 %: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). El tiempo hasta el empeoramiento clínico fue un criterio de valoración secundario definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un evento de empeoramiento clínico (muerte, trasplante de pulmón, inicio del tratamiento con bosentán o deterioro clínico que requiriera un cambio en el tratamiento con epoprostenol). El tratamiento con sildenafilo retrasó significativamente el tiempo hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con el placebo (p = 0,0074). 23 sujetos experimentaron eventos de empeoramiento clínico en el grupo de placebo (17,6 %) en comparación con 8 sujetos en el grupo de sildenafilo (6,0 %).
Datos de supervivencia a largo plazo en el estudio de epoprostenol de fondo
Los pacientes inscritos en el estudio de tratamiento complementario con epoprostenol fueron elegibles para entrar en un estudio de extensión abierto a largo plazo. A los 3 años, el 68 % de los pacientes estaba recibiendo una dosis de 80 mg TID. Un total de 134 pacientes fueron tratados con Revatio en el estudio inicial, y se evaluó su estado de supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron del 92 %, 81 % y 74 %, respectivamente.
Eficacia y seguridad en pacientes adultos con HAP (cuando se utiliza en combinación con bosentán)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 103 sujetos clínicamente estables con HAP (FC II y III de la OMS) que estaban en tratamiento con bosentán durante un mínimo de tres meses. Los pacientes con HAP incluyeron aquellos con HAP primaria y HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o a sildenafilo (20 mg tres veces al día) en combinación con bosentán (62,5-125 mg dos veces al día). El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio respecto al valor basal en la semana 12 en la 6MWD. Los resultados indican que no hay diferencias significativas en el cambio medio respecto al valor basal en la 6MWD observado entre sildenafilo (20 mg tres veces al día) y placebo (13,62 m (IC del 95%: -3,89 a 31,12) y 14,08 m (IC del 95%: -1,78 a 29,95), respectivamente).
Se observaron diferencias en la 6MWD entre los pacientes con HAP primaria y HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. Para los sujetos con HAP primaria (67 sujetos), los cambios medios desde el inicio fueron de 26,39 m (IC del 95%: 10,70 a 42,08) y 11,84 m (IC del 95%: -8,83 a 32,52) para los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente. Sin embargo, para los sujetos con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (36 sujetos) los cambios medios desde el inicio fueron de -18,32 m (IC del 95%: -65,66 a 29,02) y 17,50 m (IC del 95%: -9,41 a 44,41) para los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente.
En general, los acontecimientos adversos fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (sildenafilo más bosentán frente a bosentán solo). bosentan solo), y consistentes con el perfil de seguridad conocido de sildenafilo cuando se utiliza como monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5).
Población pediátrica
Hipertensión arterial pulmonar
Un total de 234 sujetos de entre 1 y 17 años de edad fueron tratados en un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de grupos paralelos controlados con placebo y de dosis variable. Los sujetos (38 % varones y 62 % mujeres) tenían un peso corporal ≥ 8 kg, y padecían hipertensión pulmonar primaria (HPP) , o HAP secundaria a cardiopatía congénita . En este ensayo, 63 de 234 (27 %) pacientes tenían < 7 años (sildenafilo dosis baja = 2; dosis media = 17; dosis alta = 28; placebo = 16) y 171 de 234 (73 %) pacientes tenían 7 años o más (sildenafilo dosis baja = 40; dosis media = 38; y dosis alta = 49; placebo = 44). La mayoría de los sujetos eran de clase funcional I de la OMS (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) al inicio del estudio; menos pacientes eran de clase III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); para unos pocos pacientes (3/234, 1,3 %), la clase funcional de la OMS era desconocida.
Los pacientes eran ingenuos para el tratamiento específico de la HAP y en el estudio no se permitió el uso de prostaciclina, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores de la endotelina, ni tampoco de suplementos de arginina, nitratos, alfabloqueantes e inhibidores potentes del CYP450 3A4.
El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia de 16 semanas de tratamiento crónico con sildenafilo oral en sujetos pediátricos para mejorar la capacidad de ejercicio medida por la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) en sujetos que eran evolutivamente capaces de realizar la prueba, n = 115). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la monitorización hemodinámica, la evaluación de los síntomas, la clase funcional de la OMS, el cambio en el tratamiento de fondo y las mediciones de la calidad de vida.
Los sujetos fueron asignados a uno de los tres grupos de tratamiento con sildenafilo, regímenes de dosis bajas (10 mg), medias (10-40 mg) o altas (20-80 mg) de Revatio administradas tres veces al día, o placebo. Las dosis reales administradas dentro de un grupo dependían del peso corporal (véase la sección 4.8). La proporción de sujetos que recibían medicamentos de apoyo al inicio del estudio (anticoagulantes, digoxina, antagonistas del calcio, diuréticos y/u oxígeno) fue similar en el grupo de tratamiento combinado con sildenafilo (47,7 %) y en el grupo de tratamiento con placebo (41,7 %).
El criterio de valoración primario fue el cambio porcentual corregido con placebo en el VO2 máximo desde el inicio hasta la semana 16, evaluado mediante pruebas CPET en los grupos de dosis combinadas (Tabla 2). Un total de 106 de 234 (45 %) sujetos fueron evaluables para la CPET, que comprendía aquellos niños ≥ 7 años de edad y capaces de realizar la prueba desde el punto de vista del desarrollo. Los niños < de 7 años (dosis combinada de sildenafilo = 47; placebo = 16) fueron evaluables sólo para los criterios de valoración secundarios. Los valores medios del volumen máximo de oxígeno consumido (VO2) al inicio del estudio fueron comparables entre los grupos de tratamiento con sildenafilo (17,37 a 18,03 ml/kg/min), y ligeramente superiores para el grupo de tratamiento con placebo (20,02 ml/kg/min). Los resultados del análisis principal (grupos de dosis combinadas frente a placebo) no fueron estadísticamente significativos (p = 0,056) (ver Tabla 2). La diferencia estimada entre la dosis media de sildenafilo y el placebo fue del 11,33 % (IC del 95 %: 1,72 a 20,94) (véase la Tabla 2).
Tabla 2: Porcentaje de cambio corregido con placebo desde el inicio en el VO2 máximo por grupo de tratamiento activo
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Grupo de tratamiento |
Estimada diferencia |
Intervalo de confianza del 95% |
Dosis baja (n=24) |
-.6.11, 13,73 |
Dosis media (n=26) |
1.72, 20.94 |
Dosis alta (n=27) |
-1.64, 17.60 |
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Grupos de dosis combinadas (n=77) |
(p = 0,056) |
-0.19, 15,60 |
n=29 para el grupo placebo
Estimaciones basadas en ANCOVA con ajustes para las covariables VO2 máximo basal, etiología y grupo de peso
Se observaron mejoras relacionadas con la dosis con el índice de resistencia vascular pulmonar (IRVP) y la presión arterial pulmonar media (PAPM). Los grupos de dosis media y alta de sildenafilo mostraron reducciones del PVRI en comparación con el placebo, del 18 % (IC del 95 %: 2 % a 32 %) y del 27 % (IC del 95 %: 14 % a 39 %), respectivamente; mientras que el grupo de dosis baja no mostró diferencias significativas con respecto al placebo (diferencia del 2 %). Los grupos de dosis media y alta de sildenafilo mostraron cambios en la PAPM con respecto al inicio en comparación con el placebo, de -3,5 mmHg (IC del 95 %: -8,9, 1,9) y -7,3 mmHg (IC del 95 %: -12,4, -2,1), respectivamente; mientras que el grupo de dosis baja mostró poca diferencia con respecto al placebo (diferencia de 1,6 mmHg). Se observaron mejoras con el índice cardíaco con los tres grupos de sildenafilo respecto al placebo, un 10 %, un 4 % y un 15 % para los grupos de dosis baja, media y alta respectivamente.
Se demostraron mejoras significativas en la clase funcional sólo en los sujetos con dosis alta de sildenafilo en comparación con el placebo. Las odds ratios para los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafilo en comparación con el placebo fueron de 0,6 (IC del 95 %: 0,18, 2,01), 2,25 (IC del 95 %: 0,75, 6,69) y 4,52 (IC del 95 %: 1,56, 13,10), respectivamente.
Datos de la extensión a largo plazo
De los 234 sujetos pediátricos tratados en el estudio a corto plazo, controlado con placebo, 220 sujetos entraron en el estudio de extensión a largo plazo. Los sujetos que habían estado en el grupo de placebo en el estudio a corto plazo fueron reasignados aleatoriamente al tratamiento con sildenafilo; los sujetos que pesaban ≤ 20 kg entraron en los grupos de dosis media o alta (1:1), mientras que los sujetos que pesaban > 20 kg entraron en los grupos de dosis baja, media o alta (1:1:1). Del total de 229 sujetos que recibieron sildenafilo, hubo 55, 74 y 100 sujetos en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente. En los estudios a corto y largo plazo, la duración total del tratamiento desde el inicio del doble ciego para los sujetos individuales osciló entre 3 y 3129 días. Por grupo de tratamiento con sildenafilo, la mediana de la duración del tratamiento con sildenafilo fue de 1696 días (excluyendo los 5 sujetos que recibieron placebo en el doble ciego y no fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo).
Las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia a los 3 años en pacientes > de 20 kg de peso al inicio del estudio fueron del 94 %, 93 % y 85 % en los grupos de dosis bajas, medias y altas, respectivamente; para los pacientes ≤ 20 kg de peso al inicio del estudio, las estimaciones de supervivencia fueron del 94 % y 93 % para los sujetos de los grupos de dosis medias y altas, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.8).
Durante la realización del estudio, se notificaron un total de 42 muertes, ya sea durante el tratamiento o como parte del seguimiento de la supervivencia. 37 muertes se produjeron antes de la decisión tomada por el Comité de Monitorización de Datos de reducir la dosis de los sujetos, basándose en un desequilibrio de mortalidad observado con el aumento de las dosis de sildenafilo. Entre estas 37 muertes, el número (%) de muertes fue de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) y 22/100 (22%) en los grupos de dosis bajas, medias y altas de sildenafilo, respectivamente. Posteriormente se notificaron otras 5 muertes. Las causas de las muertes estaban relacionadas con la HAP. No deben utilizarse dosis superiores a las recomendadas en pacientes pediátricos con HAP (ver secciones 4.2 y 4.4).
El VO2 máximo se evaluó 1 año después del inicio del estudio controlado con placebo. De los sujetos tratados con sildenafilo que eran capaces de realizar el CPET, 59/114 sujetos (52 %) no habían mostrado ningún deterioro en el VO2 máximo desde el inicio del sildenafilo. Del mismo modo, 191 de 229 sujetos (83 %) que habían recibido sildenafilo habían mantenido o mejorado su Clase Funcional de la OMS en la evaluación de 1 año.
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de dos brazos, de grupos paralelos y controlado con placebo en 59 neonatos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPN), o insuficiencia respiratoria hipóxica (IRH) y con riesgo de HPPN con índice de oxigenación (IO) >15 y <60. El objetivo primario fue evaluar la eficacia y la seguridad de sildenafilo IV cuando se añade al óxido nítrico inhalado (ONi) en comparación con el ONi solo.
Los criterios de valoración coprincipales fueron la tasa de fracaso del tratamiento, definida como la necesidad de tratamiento adicional dirigido a la HPPN, la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) o la muerte durante el estudio; y el tiempo de tratamiento con ONi tras el inicio del fármaco de estudio IV para los pacientes sin fracaso del tratamiento. La diferencia en las tasas de fracaso del tratamiento no fue estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento (27,6% y 20,0% en el grupo de iNO + sildenafilo IV y en el grupo de iNO + placebo, respectivamente). Para los pacientes sin fracaso del tratamiento, el tiempo medio de tratamiento con iNO tras el inicio del fármaco de estudio IV fue el mismo, aproximadamente 4,1 días, para los dos grupos de tratamiento.
Se notificaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento y acontecimientos adversos graves en 22 (75,9%) y 7 (24,1%) sujetos en el grupo de tratamiento iNO + sildenafilo IV, respectivamente, y en 19 (63,3%) y 2 (6,7%) sujetos en el grupo iNO + placebo, respectivamente. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento notificados con más frecuencia fueron hipotensión (8 sujetos), hipopotasemia (7 sujetos), anemia y síndrome de abstinencia del fármaco (4 sujetos cada uno) y bradicardia (3 sujetos) en el grupo de tratamiento con iNO + sildenafilo IV y neumotórax (4 sujetos), anemia, edema, hiperbilirrubinemia, aumento de la proteína C reactiva e hipotensión (3 sujetos cada uno) en el grupo de tratamiento con iNO + placebo (ver sección 4.2).