Síndrome de Axenfeld Rieger

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El síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS) es una enfermedad genética autosómica dominante caracterizada por disgenesia del segmento anterior y anomalías sistémicas. En 1920, Axenfeld caracterizó la anomalía que lleva su nombre cuando describió el embriotoxón posterior y los filamentos del iris adheridos a la línea de Schwalbe desplazada anteriormente.(Figura 1)Embriotoxón posterior es un término clínico e histológico que se refiere al desplazamiento de la línea de Schwalbe anterior al limbo en la córnea. Rieger describió en 1935 a pacientes con anomalías congénitas del iris que incluían hipoplasia del iris, correctopía y policoria, lo que ahora se denomina anomalía de Rieger (Figura 2). La anomalía de Rieger, asociada a hallazgos sistémicos, como defectos dentales, óseos faciales, incluida la hipoplasia maxilar, anomalías umbilicales o afectación de la hipófisis, se conoce como síndrome de Rieger. La combinación de la anomalía de Axenfeld y el síndrome de Reiger se conoce colectivamente como síndrome de Axenfeld-Rieger.

Figuras 1, 2. Obsérvese en la 1 y 2 el embriotoxón posterior, una línea blanca anterior al limbo de la córnea que es la terminación prematura anormal de la membrana de Descemet con la malla trabecular. En la figura 2, obsérvese la corectopía y el área de atrofia que se observa habitualmente en la RSA. (Las imágenes son cortesía del Instituto Oftalmológico de Vanderbilt y del Dr. Scott K. Schultz)

Genética

El síndrome de Axenfled-Rieger es autosómico dominante en la mayoría de los casos, pero también puede ocurrir de forma esporádica.Tiene una penetrancia completa con expresividad variable y se asocia con un riesgo del 50% de padecer glaucoma.El ARS es un grupo genéticamente heterogéneo de anomalías como resultado de mutaciones en al menos 4 loci genéticos diferentes. Las mutaciones en PITX2 en ch 4q25, FOXC1 en 6p25, PAX6 en 11p13 y FOXO1A en 13q14 se han asociado a la formación de la ARS. Tanto FOXC1 como PITX2 codifican para factores de transcripción que regulan la expresión de objetivos genéticos posteriores al unirse a secuencias específicas de ADN y activar la transcripción. En modelos de ratón, tanto FOXC1 como PITX2 se expresan en las estructuras oculares afectadas en la RSA durante la embriogénesis. También se han descrito casos de ARS con mutaciones en CYP1B1.

Epidemiología/Patofisiología

Este trastorno se observa en aproximadamente 1/200.000 nacidos vivos. No hay predilección por el sexo. La mayoría de los casos se diagnostican durante la infancia o la niñez; sin embargo, el glaucoma suele aparecer en la infancia tardía o en la edad adulta.

Se considera que los defectos en la diferenciación, migración o detención del desarrollo de las células de la cresta neural en la cámara anterior, los huesos faciales, los dientes, el sistema cardiovascular y la piel periumbilical son la base etiológica de los hallazgos sistémicos y oculares característicos de la ARS.

Histológicamente, se ha descubierto que los pacientes con RSA tienen una monocapa de células similares a las del endotelio con una membrana similar a la de Descemet que se extiende desde la córnea, a través de la cámara anterior y las estructuras del ángulo hasta la superficie del iris. La membrana se encuentra típicamente en el cuadrante con uvea/corectopía asociada al ectropión y la atrofia del iris se encuentra en el cuadrante opuesto.

Es importante reconocer que el 8-15% de la población normal puede tener una forma sutil y leve de embriotoxón posterior sin otras secuelas, incluido el glaucoma. El embriotoxón posterior en la RSA puede ser más dramático y estar asociado a otros hallazgos del segmento anterior, como se ha descrito anteriormente. En algunos casos, el embriotoxón posterior puede no ser visible con el examen con lámpara de hendidura. Shields publicó una serie de casos de 24 pacientes con ARS, en la que 5 pacientes tenían embriotoxón posterior visible sólo con gonioscopia.

Características clínicas

Como se ha mencionado, el síndrome de Axenfeld-Rieger es una condición bilateral y heterogénea y puede incluir anomalías del desarrollo en el ángulo de la cámara anterior, el iris y la malla trabecular. La corrección, la policoria, el ectropión uveal, la embriotoxina posterior y el aumento de la presión intraocular son hallazgos oftalmológicos comunes en el síndrome de Axenfeld-Rieger. La fotofobia puede ser un síntoma resultante de las anomalías pupilares y del iris.

Las manifestaciones clínicas más comúnmente reconocidas de la RSA son la correctopía/atrofia del iris, y el embriotoxón posterior (figuras 1,2). Típicamente, el resto de la córnea es clara. En ocasiones, los pacientes presentan megalocórnea o microcórnea. El embriotoxón posterior puede no ser visible con el examen con lámpara de hendidura. Shields publicó una serie de casos de 24 pacientes con ARS en los que 5 pacientes tenían embriotoxón posterior visible sólo con gonioscopia.

Los filamentos del iris adheridos al embriotoxón posterior pueden variar desde finos filamentos hasta amplias bandas de tejido del iris. Asimismo, el estroma del iris puede ser muy anormal, incluyendo atrofia generalizada con correctopia, ectropión uveal, y a menudo es similar en apariencia clínica al síndrome endotelial iridocorneal (ICE). Desde el punto de vista sistémico, los pacientes con ARS suelen presentar un leve dismorfismo craneofacial, anomalías dentales y piel umbilical redundante. Las anomalías faciales incluyen hipertelorismo, telecanto, hipoplasia maxilar y un puente nasal ancho y plano. Las anomalías dentales incluyen microdoncia, oligodoncia o hipodoncia. Además, los pacientes pueden presentar hipospadias, estenosis anal, anomalías hipofisarias, retraso del crecimiento y anomalías valvulares cardíacas. Las anomalías de la hipófisis y otras zonas circundantes son menos comunes, pero son hallazgos más graves. Se han descrito casos de síndrome de la silla turca vacía y quistes aracnoideos. También se han descrito deficiencia de la hormona del crecimiento y baja estatura.

Glaucoma

El glaucoma se observa en aproximadamente el 50% de los casos con ARS. La detención del desarrollo de las células de la cresta neural con su retención en el ángulo de la cámara anterior durante la gestación da lugar a un desarrollo incompleto de la malla trabecular o del canal de Schlemm. La extensión de los defectos del iris y las posiciones del iris en el ángulo no se correlacionan bien con la gravedad del glaucoma. Sin embargo, la inserción alta del iris parece ser más pronunciada en los ojos con glaucoma. Aunque el glaucoma puede presentarse en la primera infancia, la mayoría de los casos se producen durante la adolescencia o al principio de la edad adulta.

Manejo médico

El manejo médico del glaucoma congénito e infantil se utiliza generalmente como complemento de las intervenciones quirúrgicas. Los supresores del humor, incluidos los betabloqueantes y los inhibidores de la anhidrasa carbónica, han demostrado ser seguros y eficaces. Estos medicamentos pueden tener efectos secundarios, especialmente en niños con un volumen de distribución más pequeño para los fármacos; por lo tanto, estos pacientes deben ser vigilados de cerca. Los agonistas alfa-2, especialmente la brimonidina, están contraindicados en niños menores de 2 años debido a su asociación con apnea potencialmente grave, bradicardia, hipotensión, hipotonía y depresión del SNC en esta población: Glaucoma_congénito_o_infantil

Manejo quirúrgico

Al igual que en el glaucoma congénito, la intervención quirúrgica es más eficaz que el manejo médico en el ARS.Sin embargo, lograr el éxito quirúrgico a largo plazo en el glaucoma congénito y del desarrollo también es difícil y las complicaciones son comunes. Las opciones quirúrgicas incluyen la goniotomía, la trabeculotomía, la trabeculectomía con o sin agentes anitfibróticos, los procedimientos de derivación acuosa o los procedimientos ciclodestructivos. En una revisión retrospectiva del glaucoma pediátrico realizada por Bussieres et al, el 40% de los pacientes con RSA se sometieron a goniotomía, el 30% a trabeculotomía y el 2% requirieron dispositivos de drenaje del glaucoma.La mayoría de esos pacientes requirieron 1,5 cirugías por ojo.

En general, la goniotomía y la trabeculotomía son intervenciones menos exitosas en el glaucoma del desarrollo que en otros glaucomas pediátricos, presumiblemente debido a la disgenesia del ángulo y a otras anomalías del desarrollo asociadas a este grupo de glaucomas.

La trabeculectomía con mitomicina C se asocia con un efecto exitoso de reducción de la PIO en el 82-95% de los casos y con un éxito a largo plazo en torno al 59% a los 2 años de seguimiento. Sin embargo, esta intervención se asocia con el riesgo de endoftalmitis postoperatoria tardía en el 7-8% de los casos.

Se ha informado de que los dispositivos de drenaje del glaucoma tienen tasas de éxito del 70-90%, con un éxito a largo plazo del 58-63% a los 2 años de seguimiento. La tasa de endoftalmitis es baja con este procedimiento, un 2,9%, pero puede ser necesario realizar una revisión quirúrgica por otras complicaciones asociadas, como la dislocación, el contacto entre el tubo y la córnea o la erosión. Además, a menudo es necesario un tratamiento médico concomitante para aumentar el control de la PIO con los dispositivos de drenaje para el glaucoma, y puede ser necesario volver a operar.En los glaucomas pediátricos refractarios a la cirugía, específicamente en los glaucomas del desarrollo, es probable que los dispositivos de drenaje para el glaucoma tengan éxito en los casos en que la trabeculectomía tiene una probabilidad de éxito relativamente baja.Los procedimientos ciclodestructivos suelen reservarse para los glaucomas refractarios una vez que se han agotado otras opciones, debido a las bajas tasas de éxito notificadas, la frecuente necesidad de repetir el tratamiento y las elevadas tasas de complicaciones.

Otras consideraciones

A medida que los pacientes con RSA envejecen, pueden experimentar un deslumbramiento o una fotofobia significativos y debilitantes como consecuencia de la atrofia del iris, la policoria y la corectopía, que a veces son progresivas. En estas circunstancias, las lentes de contacto pintadas o tintadas pueden ser beneficiosas para reducir estos síntomas.

Síndrome Iridocorneal Endotelial

Espectro de trastornos caracterizados por diversos grados de edema corneal, glaucoma y anomalías del iris. Engloba tres variantes (1) Síndrome de Chandler, (2) atrofia esencial del iris, (3) Cogan-Reese (nevus del iris). El ICE es típicamente unilateral, de predominio femenino, se manifiesta en la edad adulta temprana. Patológicamente parece ser una enfermedad adquirida en la que las células endoteliales adquieren características de las células epiteliales. El síndrome de Chandler se produce cuando los cambios patológicos se limitan a la superficie interna de la córnea con una disfunción de la bomba endotelial que da lugar a un edema corneal. La atrofia esencial del iris se produce cuando el endotelio anormal prolifera en la superficie del iris con las consiguientes membranas contráctiles, lo que da lugar a una correctopía de la pupila, atrofia del iris y policoria. Si el endotelio malformado y disfuncional se extiende por el ángulo de la cámara anterior, se desarrollan sinequias anteriores periféricas que dan lugar a un glaucoma. El Cogan-Reese (nevus del iris) se manifiesta por múltiples nódulos pigmentados del iris causados por la contracción de las membranas endoteliales en la superficie del iris. La naturaleza unilateral, los cambios endoteliales de la córnea, la manifestación en la edad media, el predominio femenino y la ausencia de anomalías sistémicas diferencian la ICE de la ARS.

Anomalía de Peter

Caracterizada por una opacidad corneal central asociada a una ausencia de la membrana de Descemet y de las capas endoteliales, así como grados variables de adherencias iridocorneales desde el borde de la opacidad corneal. El 60% de los casos son bilaterales y pueden asociarse a glaucoma congénito, aniridia y microcórnea. La anomalía de Peter también puede asociarse a anomalías sistémicas que incluyen retraso en el desarrollo, defectos cardíacos, pérdida de audición, defectos del SNC y defectos gastrointestinales y genitourinarios.

La anomalía de Peter suele ser esporádica, pero puede heredarse con un patrón autosómico dominante o recesivo causado por los genes PAX6, PITX2, CYP1B1 o FOXC1. Aunque hay muchas similitudes, los cambios significativos en la córnea diferencian la Peter de la ARS.

Aniridia (hipoplasia del iris)

Una condición bilateral con apariencia variable del iris desde un muñón rudimentario hasta una atrofia leve del iris. La aniridia también se caracteriza por un pannus que se extiende a la córnea central por deficiencia de células madre, catarata, hipoplasia foveal, disminución de la visión o nistagmo. La herencia de la aniridia es típicamente autosómica dominante, pero el 30% puede ser una mutación esporádica en PAX6.

La aniridia se asocia con un riesgo del 50-75% de glaucoma, que suele ser el resultado de la rotación del iris rudimentario en el ángulo de la cámara anterior, obstruyendo el flujo de salida del humor acuoso, y puede no ocurrir hasta la segunda década de la vida. Hay que tener en cuenta el WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental), una forma autosómica dominante que se observa en el 13% de los pacientes con aniridia. El síndrome de Gillespie, una forma autosómica recesiva de aniridia, se asocia con ataxia cerebelosa y retraso mental que se observa en el 2% de los pacientes con aniridia. El pannus conreal, la hipoplasia foveal y la hipoplasia del iris diferencian la aniridia de la ARS.

Ectropión uveal congénito

Desplazamiento o arrastre congénito del epitelio pigmentado posterior de la pupila causado por la contracción de miofibroblastos sobre el margen papilar. Posiblemente un componente de la ARS, ICE, neurofibromatosis, hemihipertofia facial, síndrome de Prader-Willi, pero puede verse como un hallazgo aislado. El ectropión uveal congénito también puede verse con rubeosis iridis. El ectropión congénito unilateral del iris; superficie del iris lisa y sin criptas; inserción alta del iris; disgenesia del ángulo de la cámara anterior; glaucoma es consistente con el diagnóstico de síndrome de ectropión congénito del iris.

Ectopia Lentis et Pupilae

Una condición rara, bilateral, autosómica recesiva, caracterizada por el desplazamiento de la pupila, típicamente inferotemporal, asociada a la subluxación del cristalino, generalmente en la dirección opuesta. Esta afección también se caracteriza por microperofaquia, miosis y escasa dilatación papilar. Patológicamente se cree que es secundaria a un defecto en los tejidos derivados del neuroectodermo, incluyendo las zónulas, así como el músculo dilatador y la capa pigmentada de la pupila. El glaucoma no suele ser una característica de la ectopia lentis et pupilae.

Displasia oculodentodigital

Trastorno autosómico dominante caracterizado por retinopatía pigmentaria, coloboma del iris, catarata congénita, glaucoma, microcórnea, microftalmos, nariz delgada con fosas nasales estrechas y alae hipoplásico, anomalía del cuarto y quinto dedos, y esmalte dental hipoplásico. La ausencia de cambios en el ángulo diferencian esta entidad de la ARS.

Resumen

El síndrome de Axenfled-Rieger es un trastorno autosómico dominante con alta penetrancia pero con expresividad variable, asociado a anomalías del desarrollo tanto oculares como sistémicas, secundarias a defectos genéticos que resultan de una alteración en la diferenciación y migración de las células de la cresta neural. Las manifestaciones oculares más comunes incluyen un espectro de embriotoxón posterior, atrofia del iris, correctopía y ectropión uveal, con un 50% de pacientes que desarrollan glaucoma. Los hallazgos sistémicos incluyen dismorfismo craneofacial leve, anomalías dentales y cardiovasculares, y piel umbilical redundante. Se ha informado de que los defectos en PITX2, PAX6, FOXC1 y FOXO1A causan ARS. El tratamiento incluye principalmente el tratamiento quirúrgico del glaucoma, la prevención de la ambliopía y posiblemente el uso de lentes de contacto pintadas para la fotofobia asociada. Es importante el seguimiento de por vida de estos pacientes.

Recursos adicionales

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