Los ácidos grasos de cadena recta se presentan en dos tipos: saturados e insaturados.
Ácidos grasos de cadena recta saturadosEditar
Al igual que la β-oxidación, la síntesis de ácidos grasos de cadena recta se produce a través de las seis reacciones recurrentes que se muestran a continuación, hasta que se produce el ácido palmítico de 16 carbonos.
Los diagramas presentados muestran cómo se sintetizan los ácidos grasos en los microorganismos y enumeran las enzimas que se encuentran en Escherichia coli. Estas reacciones son realizadas por la sintasa de ácidos grasos II (FASII), que en general contiene múltiples enzimas que actúan como un solo complejo. La FASII está presente en procariotas, plantas, hongos y parásitos, así como en las mitocondrias.
En los animales, así como en algunos hongos como la levadura, estas mismas reacciones se producen en la sintasa de ácidos grasos I (FASI), una gran proteína dimérica que tiene todas las actividades enzimáticas necesarias para crear un ácido graso. La FASI es menos eficiente que la FASII; sin embargo, permite la formación de más moléculas, incluidos los ácidos grasos de «cadena media» a través de la terminación temprana de la cadena.
Una vez que se ha formado un ácido graso de 16:0 carbonos, puede sufrir una serie de modificaciones, que dan lugar a la desaturación y/o elongación. La elongación, empezando por el estearato (18:0), se lleva a cabo principalmente en el RE por varias enzimas unidas a la membrana. Los pasos enzimáticos implicados en el proceso de elongación son principalmente los mismos que los realizados por el FAS, pero los cuatro pasos principales sucesivos de la elongación son realizados por proteínas individuales, que pueden estar físicamente asociadas.
| Paso | Enzima | Reacción | Descripción |
|---|---|---|---|
| (a) | Acetil CoA:ACP transacilasa | Activa el acetil CoA para su reacción con el malonil-ACP | (b) | Malonil CoA:ACP transacilasa |
 |
Activa el malonil CoA para su reacción con el acetil-ACP | (c) | 3-cetoacil-ACP sintasa | Reacciona la cadena de acilo unida al ACP con el malonil-ACP que prolonga la cadena | (d) | 3-cetoacil-ACP reductasa | Reduce el carbono 3 cetona a un grupo hidroxilo |
| (e) | 3-Hidroxiacil ACP deshidratasa | Elimina el agua | |
| (f) | Enoyl-ACP reductasa | ||
| Abordajes: ACP – Proteína transportadora de acilo, CoA – Coenzima A, NADP – Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato. | |||
Nótese que durante la síntesis de grasas el agente reductor es el NADPH, mientras que el NAD es el agente oxidante en la beta-oxidación (la descomposición de los ácidos grasos en acetil-CoA). Esta diferencia ejemplifica el principio general de que el NADPH se consume durante las reacciones biosintéticas, mientras que el NADH se genera en las reacciones que producen energía. (Así, el NADPH también es necesario para la síntesis del colesterol a partir del acetil-CoA; mientras que el NADH se genera durante la glucólisis). La fuente del NADPH es doble. Cuando el malato es descarboxilado oxidativamente por la «enzima málica ligada al NADP+» para formar piruvato, se forman CO2 y NADPH. El NADPH también se forma por la vía de las pentosas fosfato que convierte la glucosa en ribosa, que puede utilizarse en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos, o puede catabolizarse a piruvato.
Conversión de carbohidratos en ácidos grasosEditar
En los seres humanos, los ácidos grasos se forman a partir de los hidratos de carbono predominantemente en el hígado y en el tejido adiposo, así como en las glándulas mamarias durante la lactancia.
El piruvato producido por la glucólisis es un importante intermediario en la conversión de los hidratos de carbono en ácidos grasos y colesterol. Esto ocurre a través de la conversión del piruvato en acetil-CoA en la mitocondria. Sin embargo, este acetil-CoA debe ser transportado al citosol, donde se produce la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Esto no puede ocurrir directamente. Para obtener acetil-CoA citosólico, el citrato (producido por la condensación de acetil-CoA con oxaloacetato) se extrae del ciclo del ácido cítrico y se transporta a través de la membrana mitocondrial interna al citosol. Allí es escindido por la ATP citrato liasa en acetil-CoA y oxaloacetato. El oxaloacetato puede utilizarse para la gluconeogénesis (en el hígado) o puede volver a la mitocondria en forma de malato. El acetil-CoA citosólico es carboxilado por la acetil CoA carboxilasa en malonil CoA, el primer paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos.
Los animales no pueden resintetizar los carbohidratos a partir de los ácidos grasosEditar
El principal combustible almacenado en el cuerpo de los animales es la grasa. Las reservas de grasa de un adulto joven oscilan en promedio entre 15 y 20 kg, pero varían mucho según la edad, el sexo y la disposición individual. En cambio, el cuerpo humano sólo almacena unos 400 g de glucógeno, de los cuales 300 g están encerrados en los músculos esqueléticos y no están disponibles para el organismo en su conjunto. Los aproximadamente 100 g de glucógeno almacenados en el hígado se agotan en un día de inanición. A partir de entonces, la glucosa que el hígado libera en la sangre para su uso general por los tejidos del cuerpo, tiene que ser sintetizada a partir de los aminoácidos glucogénicos y algunos otros sustratos gluconeogénicos, entre los que no se encuentran los ácidos grasos.
Los ácidos grasos se descomponen en acetil-CoA mediante la beta oxidación dentro de la mitocondria, mientras que los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA fuera de la mitocondria, en el citosol. Las dos vías son distintas, no sólo en cuanto al lugar en el que se producen, sino también en las reacciones que tienen lugar y en los sustratos que se utilizan. Las dos vías se inhiben mutuamente, impidiendo que el acetil-CoA producido por la beta-oxidación entre en la vía sintética a través de la reacción de la acetil-CoA carboxilasa. Tampoco puede convertirse en piruvato, ya que la reacción de descarboxilación del piruvato es irreversible. En cambio, se condensa con el oxaloacetato, para entrar en el ciclo del ácido cítrico. Durante cada vuelta del ciclo, dos átomos de carbono salen del ciclo como CO2 en las reacciones de descarboxilación catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa y la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. Así, cada vuelta del ciclo del ácido cítrico oxida una unidad de acetil-CoA mientras regenera la molécula de oxaloacetato con la que el acetil-CoA se había combinado originalmente para formar el ácido cítrico. Las reacciones de descarboxilación se producen antes de que se forme el malato en el ciclo. El malato es la única sustancia que puede salir de la mitocondria para entrar en la vía gluconeogénica para formar glucosa o glucógeno en el hígado o en cualquier otro tejido. Por lo tanto, no puede haber una conversión neta de ácidos grasos en glucosa.
Sólo las plantas poseen las enzimas para convertir el acetil-CoA en oxaloacetato, a partir del cual se puede formar malato para, finalmente, convertirlo en glucosa.
Regulación
El acetil-CoA es formado en malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa, momento en el que el malonil-CoA se destina a alimentar la vía de síntesis de ácidos grasos. La acetil-CoA carboxilasa es el punto de regulación en la síntesis de ácidos grasos saturados de cadena recta, y está sujeta tanto a la fosforilación como a la regulación alostérica. La regulación por fosforilación se da sobre todo en los mamíferos, mientras que la regulación alostérica se da en la mayoría de los organismos. El control alostérico se produce como una inhibición por retroalimentación de la palmitoil-CoA y una activación por el citrato. Cuando hay niveles elevados de palmitoil-CoA, el producto final de la síntesis de ácidos grasos saturados, éste inactiva alostéricamente la acetil-CoA carboxilasa para evitar una acumulación de ácidos grasos en las células. El citrato actúa para activar la acetil-CoA carboxilasa bajo niveles elevados, porque los niveles altos indican que hay suficiente acetil-CoA para alimentar el ciclo de Krebs y conservar la energía.
Los niveles plasmáticos elevados de insulina en el plasma sanguíneo (por ejemplo después de las comidas) provocan la desfosforilación de la acetil-CoA carboxilasa, promoviendo así la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA y, en consecuencia, la conversión de carbohidratos en ácidos grasos, mientras que la epinefrina y el glucagón (liberados en la sangre durante la inanición y el ejercicio) provocan la fosforilación de esta enzima, inhibiendo la lipogénesis a favor de la oxidación de los ácidos grasos mediante la beta-oxidación.
Ácidos grasos insaturados de cadena rectaEditar
Desaturación anaeróbicaEditar
Muchas bacterias utilizan la vía anaeróbica para sintetizar ácidos grasos insaturados. Esta vía no utiliza oxígeno y depende de las enzimas para insertar el doble enlace antes de la elongación utilizando la maquinaria normal de síntesis de ácidos grasos. En Escherichia coli, esta vía se conoce bien.
- FabA es un β-hidroxidecanoil-ACP deshidrasa – es específica para el intermedio de síntesis de ácidos grasos saturados de 10 carbonos (β-hidroxidecanoil-ACP).
- FabA cataliza la deshidratación del β-hidroxidecanoil-ACP, provocando la liberación de agua y la inserción del doble enlace entre C7 y C8 contando desde el extremo metilo. Esto crea el intermedio trans-2-decanoilo.
- El intermedio trans-2-decanoilo puede ser derivado a la vía normal de síntesis de ácidos grasos saturados por FabB, donde el doble enlace será hidrolizado y el producto final será un ácido graso saturado, o FabA catalizará la isomerización en el intermedio cis-3-decanoilo.
- FabB es una β-cetoacil-ACP sintasa que alarga y canaliza los intermedios en la vía principal de síntesis de ácidos grasos. Cuando FabB reacciona con el intermedio cis-decanoil, el producto final tras la elongación será un ácido graso insaturado.
- Los dos principales ácidos grasos insaturados que se fabrican son el palmitoleo-ACP (16:1ω7) y el cis-vacoleo-ACP (18:1ω7).
La mayoría de las bacterias que se someten a la desaturación anaeróbica contienen homólogos de FabA y FabB. Los clostridios son la principal excepción; tienen una nueva enzima, aún no identificada, que cataliza la formación del doble enlace cis.
Regulación
Esta vía se somete a regulación transcripcional por FadR y FabR. FadR es la proteína más ampliamente estudiada y se le atribuyen características bifuncionales. Actúa como activador de la transcripción de fabA y fabB y como represor del regulón de β-oxidación. Por el contrario, FabR actúa como represor de la transcripción de fabA y fabB.
Desaturación aeróbicaEditar
La desaturación aeróbica es la vía más extendida para la síntesis de ácidos grasos insaturados. Se utiliza en todos los eucariotas y en algunos procariotas. Esta vía utiliza desaturasas para sintetizar ácidos grasos insaturados a partir de sustratos de ácidos grasos saturados de longitud completa. Todas las desaturasas requieren oxígeno y, en última instancia, consumen NADH, aunque la desaturación es un proceso oxidativo. Las desaturasas son específicas para el doble enlace que inducen en el sustrato. En Bacillus subtilis, la desaturasa, Δ5-Des, es específica para inducir un doble enlace cis en la posición Δ5. Saccharomyces cerevisiae contiene una desaturasa, Ole1p, que induce el enlace cis-doble en Δ9.
En los mamíferos la desaturación aeróbica es catalizada por un complejo de tres enzimas unidas a la membrana (NADH-citocromo b5 reductasa, citocromo b5 y una desaturasa). Estas enzimas permiten que el oxígeno molecular, O2, interactúe con la cadena de acil-CoA saturada, formando un doble enlace y dos moléculas de agua, H2O. Dos electrones proceden del NADH + H+ y dos del enlace simple de la cadena de ácidos grasos. Sin embargo, estas enzimas de los mamíferos son incapaces de introducir dobles enlaces en los átomos de carbono más allá de C-9 en la cadena de ácidos grasos). Por lo tanto, los mamíferos no pueden sintetizar linoleato o linolenato (que tienen dobles enlaces en las posiciones C-12 (= Δ12), o C-12 y C-15 (= Δ12 y Δ15), respectivamente, así como en la posición Δ9), ni el ácido araquidónico poliinsaturado de 20 carbonos que se deriva del linoleato. Todos ellos se denominan ácidos grasos esenciales, lo que significa que son necesarios para el organismo, pero sólo pueden ser suministrados a través de la dieta. (El ácido araquidónico es el precursor de las prostaglandinas que cumplen una amplia variedad de funciones como hormonas locales.)
Ácidos grasos de cadena imparEditar
Los ácidos grasos de cadena impar (AGC) son aquellos ácidos grasos que contienen un número impar de átomos de carbono. Los AGCO más comunes son los derivados saturados C15 y C17, respectivamente el ácido pentadecanoico y el ácido heptadecanoico. La síntesis de los ácidos grasos de cadena par se realiza mediante el ensamblaje de precursores de acetil-CoA, sin embargo, se utiliza propionil-CoA en lugar de acetil-CoA como cebador para la biosíntesis de los ácidos grasos de cadena larga con un número impar de átomos de carbono.
RegulaciónEn B. subtilis, esta vía está regulada por un sistema de dos componentes: DesK y DesR. DesK es una quinasa asociada a la membrana y DesR es un regulador transcripcional del gen des. La regulación responde a la temperatura; cuando hay un descenso de la temperatura, este gen se regula al alza. Los ácidos grasos insaturados aumentan la fluidez de la membrana y la estabilizan a bajas temperaturas. DesK es la proteína sensor que, cuando hay una disminución de la temperatura, se autofosforila. DesK-P transferirá su grupo fosforilo a DesR. Dos proteínas DesR-P se dimerizarán y se unirán a los promotores de ADN del gen des y reclutarán a la ARN polimerasa para comenzar la transcripción.
Pseudomonas aeruginosa
En general, la síntesis de ácidos grasos insaturados tanto anaeróbica como aeróbica no ocurrirá dentro del mismo sistema, sin embargo Pseudomonas aeruginosa y Vibrio ABE-1 son excepciones.Mientras que P. aeruginosa experimenta principalmente la desaturación anaeróbica, también experimenta dos vías aeróbicas. Una vía utiliza una Δ9-desaturasa (DesA) que cataliza la formación de dobles enlaces en los lípidos de la membrana. Otra vía utiliza dos proteínas, DesC y DesB, que actúan conjuntamente como una Δ9-desaturasa, que inserta un doble enlace en una molécula de ácido graso-CoA saturado. Esta segunda vía está regulada por la proteína represora DesT. DesT también es un represor de la expresión de fabAB para la desaturación anaeróbica cuando está en presencia de ácidos grasos insaturados exógenos. Esto funciona para coordinar la expresión de las dos vías dentro del organismo.