Terapia con metformina durante el embarazo

La diabetes tipo 2 y la diabetes mellitus gestacional (DMG) son trastornos estrechamente relacionados que se caracterizan por una mayor resistencia a la insulina. La metformina, un compuesto de biguanida, ejerce su efecto clínico tanto por la reducción de la producción hepática de glucosa como por el aumento de la sensibilidad a la insulina. El resultado es una disminución del nivel de glucosa sin un alto riesgo asociado de hipoglucemia o aumento de peso. Estas características han convertido a la metformina en un tratamiento ideal de primera línea para las personas con diabetes de tipo 2 e, hipotéticamente, en un fármaco especialmente atractivo para su uso durante el embarazo. Sin embargo, se sabe que la metformina atraviesa la placenta (1,2), y su uso en el embarazo se ha visto limitado por las preocupaciones relativas a los posibles efectos adversos tanto en la madre como en el feto.

Históricamente, algunos de los primeros informes sobre el uso de metformina durante el embarazo proceden de Sudáfrica, donde se ha utilizado desde finales de la década de 1970 para mujeres con diabetes tipo 2 y DMG (3-6). Aunque la mortalidad perinatal de estas mujeres seguía siendo superior a la observada en la población obstétrica general, era, no obstante, inferior a la de las mujeres que no habían recibido tratamiento y similar a la de las que habían cambiado a insulina. No se notificaron acontecimientos adversos o efectos secundarios «de primera línea».

La confianza en el uso de la metformina en el embarazo se ha visto reforzada por los resultados de varios estudios observacionales y ensayos aleatorios realizados en la última década. Dos metaanálisis de estudios observacionales -uno de mujeres que utilizaban metformina y/o sulfonilureas y otro de mujeres que utilizaban sólo metformina durante el primer trimestre- no mostraron un aumento de las malformaciones congénitas ni de las muertes neonatales (7,8). Aunque se observó un aumento de la mortalidad perinatal y de la preeclampsia en un estudio de 50 mujeres con diabetes de tipo 2 que utilizaban metformina, estos resultados pueden haber sido confundidos por otros factores, como el hecho de que las mujeres que tomaban metformina eran más obesas que las que tomaban insulina (9). En otra cohorte de mujeres con diabetes de tipo 2, los resultados maternofetales fueron tan buenos en las mujeres que utilizaban metformina como en las que sólo recibían insulina, aunque las mujeres del grupo de la metformina tenían un mayor riesgo de obtener malos resultados (10). En un análisis más reciente de 379 mujeres con diabetes de tipo 2 que utilizaron agentes hipoglucemiantes orales entre 1991 y 2000, de nuevo en Sudáfrica, el aumento de la mortalidad perinatal se asoció con el uso de sulfonilureas o sulfonilureas más metformina, pero no con la metformina sola (11).

Un mayor nivel de evidencia ha venido de los ensayos clínicos aleatorios que utilizan metformina en el tratamiento de mujeres con DMG. En el ensayo Metformin in Gestational Diabetes (MiG), el mayor estudio hasta ahora comunicado sobre el uso de metformina en mujeres con DMG, 751 mujeres fueron aleatorizadas para recibir metformina o insulina (12). No hubo diferencias significativas en el resultado fetal compuesto entre los dos grupos, aunque se observó un aumento de los partos prematuros en el grupo de la metformina. Las mujeres del grupo de la metformina tuvieron un menor aumento de peso en comparación con las del grupo de la insulina. Los resultados aportan más pruebas sobre la seguridad de la metformina en el embarazo. Un ensayo aleatorizado comparable, pero mucho más pequeño, con 63 pacientes encontró resultados similares (13).

Se han realizado considerables investigaciones sobre el uso de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) en torno al momento de la concepción y durante el embarazo, que han aportado datos útiles sobre la seguridad de este fármaco. Varios de estos estudios han evaluado el uso de la metformina para la inducción de la ovulación y la infertilidad en esta población (14,15). Al igual que los estudios realizados en mujeres con diabetes tipo 2, el uso de metformina al principio del embarazo en mujeres con SOP no ha indicado daños y ha sugerido un beneficio potencial. Aunque la reducción de la resistencia a la insulina inducida por la metformina en las mujeres con SOP debería, en teoría, reducir también el riesgo de desarrollar DMG, los limitados resultados obtenidos hasta el momento han sido contradictorios (16,17).

Se están realizando ensayos aleatorizados que analizan el posible beneficio de la metformina en mujeres obesas y en mujeres con diabetes tipo 2 durante el embarazo. El ensayo Metformin in Obese Nondiabetic Pregnant Women (MOP) es un ensayo multicéntrico y aleatorizado de 2.178 mujeres embarazadas obesas asignadas al azar para recibir metformina o placebo con un resultado primario de peso al nacer (ClinicalTrials.gov). Este estudio examinará si la metformina debe desempeñar un papel en las mujeres obesas no diabéticas durante el embarazo. El ensayo Metformin in Women with Type 2 diabetes in Pregnancy (MiTy) está aleatorizando a 500 mujeres con diabetes tipo 2 durante el embarazo para que reciban metformina o placebo además de su régimen habitual de insulina (ClinicalTrials.gov). El resultado primario es un resultado fetal compuesto. Este estudio aclarará si la adición de metformina a la insulina en mujeres con diabetes tipo 2 será beneficiosa para las madres y los bebés.

Hay cada vez más pruebas de que los bebés expuestos a la diabetes en el útero tienen una mayor incidencia de obesidad y diabetes en la infancia (18,19). Se ha descubierto que los bebés de mujeres con diabetes que han nacido con un tamaño grande para la edad gestacional tienen una mayor resistencia a la insulina en comparación con los bebés nacidos con un tamaño adecuado para la edad gestacional (20). Dicha resistencia a la insulina puede provocar o ser el resultado de cambios epigenéticos en el útero y preparar al bebé para sufrir alteraciones a largo plazo en la distribución de la grasa fetal y cambios metabólicos.

Es posible que los bebés de madres diabéticas expuestos a metformina en el útero puedan experimentar una reducción de la resistencia a la insulina. Esto puede tener a su vez efectos beneficiosos sobre la distribución del tejido adiposo y la inflamación asociada a la resistencia a la insulina. En el artículo de Rowan et al. (21) de este número de Diabetes Care figuran datos preliminares sobre esta cuestión. En este primer seguimiento del estudio MiG, se ha examinado a los 2 años de edad a los bebés de mujeres con DMG que habían sido asignadas al azar a recibir metformina o insulina durante el embarazo. La evaluación de estos lactantes ofrece una oportunidad única para examinar los efectos de la metformina sin el sesgo de los estudios observacionales de cohortes no aleatorias. Rowan et al. descubrieron que la descendencia expuesta a la metformina en el útero tenía mayores pliegues cutáneos subescapulares y del bíceps en comparación con los bebés no expuestos, mientras que la grasa corporal total era similar. Su hipótesis es que esto representa un posible beneficio, ya que puede indicar una distribución de la grasa más saludable. Estudios a más largo plazo examinarán la cuestión de «si los niños expuestos a la metformina desarrollarán menos grasa visceral y serán más sensibles a la insulina» (21).

Los científicos han postulado que el principal determinante de la distribución de la grasa corporal es la resistencia a la insulina (22). Normalmente, la grasa se deposita en los depósitos adiposos subcutáneos. La hipótesis es que, a medida que aumentan las reservas de grasa, también lo hace la resistencia a la insulina, lo que limita la deposición en las reservas subcutáneas. Esto conduce a un aumento de la captación de triglicéridos en los almacenes viscerales y en otros sitios ectópicos como los sitios hepáticos y otros. Si, de hecho, el aumento de la grasa subcutánea indica que hay menos grasa visceral y ectópica en estos bebés (lo que aún no se ha demostrado), esto puede indicar una reducción de la resistencia a la insulina y un beneficio a largo plazo de la exposición a la metformina en el útero. Debemos tener en cuenta que los primeros efectos de la diabetes en el embarazo sobre la obesidad infantil no suelen manifestarse hasta después de los 6-9 años de edad (18,23). Por lo tanto, se necesitarán estudios de seguimiento más prolongados para determinar el impacto de la exposición a metformina en el útero sobre el desarrollo de la obesidad y el síndrome metabólico en la descendencia.

La experiencia clínica y las pruebas publicadas hasta ahora apoyan la seguridad y la eficacia del uso de metformina en el embarazo con respecto a los resultados inmediatos del embarazo. Sin embargo, ¿el uso de metformina en el embarazo tiene en última instancia un efecto beneficioso, neutro o deletéreo en la descendencia? Aunque los resultados de Rowan et al. (21) sobre esta cuestión son alentadores y tranquilizadores, y la posibilidad de que los niños y adolescentes expuestos a la metformina en el útero se beneficien es intrigante, el impacto a largo plazo -positivo o negativo- del uso de la metformina sigue siendo en gran medida una incógnita. Este trabajo es el primero de varios pasos necesarios para responder a esta importante cuestión.

• © 2011 por la Asociación Americana de Diabetes.

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