Abstract
El tumor trofoblástico epitelioide (TTE) es un tumor trofoblástico gestacional poco frecuente. Los casos de ETT se presentan como un sangrado vaginal anormal en mujeres en edad reproductiva, con niveles bajos de gonadotropina coriónica humana (hCG). La ETT puede ser una secuela de cualquier evento gestacional y puede presentarse tanto en sitios intrauterinos como extrauterinos. Se han notificado casos de metástasis y muerte. Presentamos el caso de una mujer de 44 años a la que se le diagnosticó incidentalmente una ETT tras una histerectomía vaginal asistida por laparoscopia. La evaluación postoperatoria de la enfermedad metastásica fue negativa. La paciente ha sido seguida de cerca y permanece libre de enfermedad 8 meses después de la operación. El ETT supone un reto diagnóstico debido a su rareza y a su parecido histológico con otras patologías. El ETT es relativamente quimiorresistente y se maneja quirúrgicamente. El diagnóstico erróneo retrasa el tratamiento eficaz y afecta a la supervivencia.
1. Introducción
La enfermedad trofoblástica gestacional se define por la proliferación anormal de trofoblastos placentarios. Se puede clasificar además en lesiones benignas y malignas. Las lesiones benignas incluyen el nódulo del sitio placentario, el sitio placentario exagerado y los lunares hidatidiformes. Las lesiones malignas, denominadas neoplasia trofoblástica gestacional, incluyen el coriocarcinoma (CC), el tumor trofoblástico del sitio placentario (TTP), el tumor trofoblástico epitelioide (TTE) y los lunares invasivos que no se resuelven espontáneamente. El ETT, descrito por primera vez por Shih y Kurman en 1998, es un tumor trofoblástico gestacional poco frecuente que surge de las células trofoblásticas intermedias de la lava coriónica. A menudo diagnosticado erróneamente como CC, PSTT o carcinoma cervical de células escamosas, el ETT se caracteriza por patrones histológicos e inmunofenotípicos específicos.
En 2008, Palmer et al. revisaron la literatura existente, identificando 19 artículos en inglés y 52 casos de tumor trofoblástico epitelioide diagnosticados entre 1989 y 2007 . Una búsqueda en MEDLINE identificó 7 publicaciones adicionales, informando de 9 casos que han sido publicados desde entonces. Se excluyeron las publicaciones no inglesas, incluyendo 2 casos franceses, 6 casos chinos y 25 casos checos, debido a la falta de acceso a recursos de traducción. Hasta donde sabemos, se han identificado 94 casos notificados de ETT hasta la fecha. Presentamos el caso de una mujer de 44 años a la que se le diagnosticó incidentalmente ETT tras una histerectomía vaginal asistida por laparoscopia por prolapso de órganos pélvicos.
2. Informe del caso
Una mujer de 44 años de edad, gravida 2, para 2002, acudió a su ginecólogo de cabecera con quejas de presión y molestias pélvicas. Sus antecedentes obstétricos eran significativos para 2 partos vaginales espontáneos a término sin complicaciones, en 2006 y 2008. Negó haber tenido hemorragias intermenstruales, hemorragias postcoitales y cambios recientes en su ciclo menstrual. En su exploración física sólo destacaba un cistocele grande, un rectocele pequeño, un prolapso uterino de segundo grado y un quiste ovárico izquierdo. La prueba de Papanicolaou realizada antes de la cirugía fue normal. La paciente fue sometida a una histerectomía vaginal asistida por laparoscopia sin complicaciones, salpingooforectomía izquierda, salpingectomía derecha y colporrafia anterior y posterior. Su hCG cuantitativa en suero el día de la cirugía fue negativa. En la patología tisular se descubrió incidentalmente un tumor trofoblástico epitelioide del segmento uterino inferior y del endocérvix.
En términos generales, el útero medía 9,5 × 6,5 × 4,0 cm, con una zona ligeramente fruncida cerca del colgajo anterior de la superficie serosa. El canal endocervical era de color bronceado y rugoso, con una unión escamocolumnar bien definida. En la parte anterior del segmento uterino inferior había una zona de 2,5 × 2,4 × 0,9 cm de tejido friable de color blanco tostado. Una cantidad mínima de tejido friable se extendía lateralmente hacia la cara posterior del segmento uterino inferior. El resto del útero tenía un aspecto general normal. El ovario izquierdo medía 5,8 × 4,8 × 2,8 cm, con una superficie lisa y de color rosa-marrón. Al seccionar la muestra se observó una estructura quística bilocada de 4,0 × 3,5 × 2,5 cm, sin excrecencias ni zonas sólidas. No se identificó ninguna lesión macroscópica en las trompas de Falopio. Los márgenes de la muestra estaban, sobre todo, libres de tumor. La tinción con inmunoperoxidasa de las células trofoblásticas fue positiva para pancitoqueratina AE1/AE3, p63, EMA, CD10, inhibina alfa y Ki67 (Figura 1). La citología de los lavados pélvicos fue negativa para células malignas.
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(a)(a)
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Evaluación patológica de la muestra de histerectomía. (a) Tinción de H&E; (b) Tinción de pankeratina AE1/AE3; (c) Tinción de p63; (d) Tinción de ki67.
La paciente fue remitida y atendida en nuestra división de oncología ginecológica del Magee-Womens Hospital del UPMC 2 semanas después de la operación. Una repetición de la hCG cualitativa en suero fue negativa, al igual que el lactógeno placentario humano (hPL). La radiografía de tórax y el TAC de tórax, abdomen y pelvis fueron negativos, con la excepción de una masa compleja pararrectal derecha de 4 × 4,6 cm, que se presume que es el ovario derecho de la paciente. La masa se caracterizó además mediante ecografía pélvica. Ocho meses después de la operación, la paciente sigue libre de la enfermedad. Se le realiza un seguimiento mensual con hCG y hPL en suero.
3. Discusión
En 1998, Shih y Kurman describieron el tumor trofoblástico epitelioide (TTE) como un diagnóstico distinto del tumor trofoblástico de sitio placentario (TTSP) y del coriocarcinoma (CC). Inicialmente denominado «coriocarcinoma atípico», la histología del ETT se describió por primera vez en lesiones pulmonares de pacientes sometidas a quimioterapia por CC . Posteriormente se informó de una histología similar en las lesiones intrauterinas . Hasta 1994, estas lesiones sólo se habían descrito en pacientes con antecedentes de quimioterapia por enfermedad trofoblástica gestacional (ETG), lo que sugería que el tumor atípico se desarrollaba como resultado de una respuesta inadecuada del coriocarcinoma o la mola hidatiforme antecedentes a la quimioterapia. Las hipótesis sugerían que, o bien la quimioterapia prolongaba el curso de la ETG permitiendo que se desarrollara el patrón de crecimiento atípico, o bien que la quimioterapia inducía directamente las alteraciones de las células tumorales .
3.1. Presentación clínica
Shih y Kurman publicaron una revisión de 14 casos de tumor trofoblástico epitelioide en pacientes sin antecedentes de quimioterapia por ETT. Describieron el ETT, junto con sus patrones histológicos e inmunohistoquímicos característicos, como una entidad distinta de otras formas de enfermedad trofoblástica. Aunque la gran mayoría de los casos se han descrito en mujeres en edad reproductiva, un caso describió a una mujer posmenopáusica de 66 años con ETT . La ETT puede presentarse como enfermedad uterina/cervical aislada, como enfermedad extrauterina aislada o como un tumor uterino primario con metástasis. La mayoría de las veces, el útero es el lugar primario de la ETT (40%), seguido del cuello uterino (31%). El pulmón es la localización extrauterina más frecuente, con un 19% de los casos. Se han notificado otros casos de enfermedad extrauterina en el intestino delgado, la vagina, la trompa de Falopio, el ligamento ancho y la vesícula biliar . El 67% de las pacientes con ETT presentan una hemorragia vaginal anormal y el 25-35% presentan metástasis, más frecuentemente en el pulmón. En nuestro caso, la ETT se encontró incidentalmente en la muestra patológica de una mujer asintomática sometida a una histerectomía por prolapso de órganos pélvicos. Hasta donde sabemos, el único otro caso de ETT asintomática se identificó en la patología D&C de una paciente sometida a una evaluación de embarazo ectópico . Asociado más comúnmente con partos a término previos (43%), el ETT también ha sido asociado con embarazos molares (39%), y abortos (18%), ocurriendo de 2 a 300 meses (media de 76) después del evento gestacional antecedente . Como informan Palmer et al., tanto la ETT intrauterina como la extrauterina se presentan con niveles elevados de hCG, aunque en el 69% de los casos la hCG era inferior a 2500 . Con poca frecuencia, la prueba de hCG es negativa, como en nuestro caso. Sólo 5 casos de ETT previamente reportados informan de hCG negativa.
3.2. Histología
Groseramente, el tumor trofoblástico epitelioide aparece como una lesión discreta, nodular y expansiva con componentes sólidos, quísticos y hemorrágicos. Histológicamente, el ETT está compuesto por nidos de células trofoblásticas intermedias mononucleadas uniformes de tipo coriónico, con citoplasma eosinófilo o claro, núcleos redondos y una membrana celular bien definida. Los nidos de células trofoblásticas están rodeados por una extensa necrosis y una matriz de aspecto hialino, parecida a la queratina, que da a la ETT su característico aspecto «geográfico». En el centro de cada nido tumoral suele haber un pequeño vaso sanguíneo, aunque en general el tumor carece de una invasión vascular significativa. El ETT puede distinguirse histológicamente del tumor trofoblástico del sitio placentario (PSTT), un tumor de células trofoblásticas intermedias de tipo implantación. Las células intermedias del PSTT son más grandes, tienen más pleomorfismo nuclear y presentan un patrón de crecimiento más infiltrativo e invasión vascular. Los nódulos del sitio placentario (PSN) tienen un aspecto más benigno que el ETT en la medida en que son menos celulares, menos necróticos y muestran menos atipia nuclear. Debido a su aspecto similar, aunque más maligno, se considera que el ETT representa la contrapartida maligna del PSN. El coriocarcinoma (CC) se distingue fácilmente del ETT por su población celular trofoblástica dimórfica (citotrofoblastos, sincitiotrofoblastos). Además, el CC se asocia a una hemorragia importante, que no es característica de la ETT. El patrón de crecimiento nodular y bien circunscrito de la ETT no se observa en la CC. La matriz hialina y la necrosis presentes en la ETT pueden parecerse a la queratina y, según se informa, han llevado a un diagnóstico erróneo del carcinoma de células escamosas (CCE) cervical. Además de la queratina, el CCE se caracteriza por la presencia de perlas de queratina y puentes intercelulares. Tinción inmunohistoquímica
El tumor trofoblástico epitelioide (TTE) también tiene un patrón de tinción inmunohistoquímica característico. Suele ser difusamente positivo para la inhibina alfa (un marcador común de las lesiones trofoblásticas), la citoqueratina AE1/AE3, el antígeno de la membrana epitelial, la cadherina E, la prolil 4-hidroxilasa y el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Por el contrario, suele ser sólo focalmente positiva para las proteínas trofoblásticas, incluyendo HPL, HCG, P1AP y MelCAM. El tumor trofoblástico de localización placentaria (PSTT) es difusamente positivo para hPL, P1AP y MelCAM. El CC se tiñe de forma difusamente positiva para la hCG y de forma menos intensa para la hPL. El leiomiosarcoma epitelioide se diferencia fácilmente de los tumores trofoblásticos por la tinción inmunohistoquímica para marcadores de músculo liso. La inhibina alfa y la citoqueratina 18 son particularmente útiles para distinguir el ETT del carcinoma cervical de células escamosas (CCE), que no expresa estas proteínas.
Estudios recientes han examinado el papel de la tinción de p63 para distinguir el ETT de los diagnósticos erróneos comunes. Los resultados indican que p63 se encuentra en las células trofoblásticas intermedias de tipo coriónico (como en la ETT, PSN), pero no de las células trofoblásticas intermedias de tipo de implantación (como en la PSTT) . p63 puede ayudar a distinguir la ETT de la PSTT, sin embargo, no diferencia la ETT del SCC cervical . En otro estudio reciente se analizaron las funciones de la ciclina E y la p16 para distinguir la ETT, la PSTT y el CCE cervical. Los resultados mostraron una expresión significativa de ciclina E en el ETT, menos evidente en el PSN, y una inmunorreactividad difusa de p16 en el SCC cervical, ausente en el ETT y el PSN . Se han desarrollado algoritmos basados en patrones inmunofenotípicos para diferenciar las lesiones trofoblásticas.
También se han estudiado los índices de etiquetado nuclear Ki67, que pueden ayudar a diferenciar el ETT de otros tumores trofoblásticos y del SCC. Shih informó, en 1998, de un índice de etiquetado Ki67 medio del 17,7% (rango 10-25%) para el ETT. Por el contrario, el PSN, el CC y el SCC cervical tienen índices de etiquetado mucho más altos. La presencia de material cromosómico Y en el PSTT y el ETT proporciona pruebas moleculares del origen trofoblástico del ETT y diferencia los tumores trofoblásticos del CCE . Aunque los marcadores inmunohistoquímicos ayudan a distinguir los distintos tumores trofoblásticos entre sí, los autores han informado de casos de tumores trofoblásticos coexistentes, lo que complica aún más el proceso de diagnóstico.
3.4. Manejo
Debido a la rareza de la enfermedad, el tumor trofoblástico epitelioide sigue siendo un reto diagnóstico a pesar de los intensos esfuerzos de investigación para dilucidar sus patrones fenotípicos. Identificar adecuadamente los casos de ETT es un componente crítico de la planificación del tratamiento. Mientras que el coriocarcinoma es quimiosensible, el ETT es relativamente quimiorresistente. En consecuencia, la resección quirúrgica sigue siendo la principal modalidad de tratamiento. Palmer et al. resumen las estrategias de tratamiento empleadas en 52 casos notificados de ETT. El 39% de los pacientes fueron tratados únicamente con cirugía (31% TAH, 4% D&C, 4% resección pulmonar). En total, la intervención quirúrgica incluyó histerectomía (73%), D&C (19%), resección pulmonar (21%), resección intestinal (2%) y escisión local amplia del tumor vaginal (2%). El 4% de las pacientes fueron sometidas a radioterapia. El 29% de las pacientes recibió quimioterapia preoperatoria y el 48% recibió quimioterapia postoperatoria, aunque los regímenes específicos fueron muy variables. Los agentes quimioterapéuticos de primera línea utilizados, en diversas combinaciones, incluían el metotrexato (+/- leucovorina), la actinomicina, la adriamicina, el citoxan, el cisplatino, la vincristina, la hidroxiurea, la dactinomicina, el melfelán, el etopósido y el 5-fluorouracilo. El metotrexato, la actinomicina y el clorambucil (MAC) y el etopósido, el metotrexato, la actinomicina D, la ciclofosfamida y la oncovina (EMACO) fueron dos regímenes relativamente comunes. Lamentablemente, debido a la importante variabilidad de los regímenes de quimioterapia y a la falta de estandarización del tratamiento, es difícil sacar conclusiones sobre las tasas de respuesta a la quimioterapia.
Para las pacientes con enfermedad intrauterina, la histerectomía es fundamental tanto para fines diagnósticos como terapéuticos . La enfermedad extrauterina, cuando es posible, también se maneja preferentemente de forma quirúrgica, es decir, resección pulmonar o resección intestinal . Lewin et al. informaron de 3 casos de lesiones pulmonares aisladas y hCG elevada, sin evidencia de enfermedad uterina. Las 3 pacientes fueron sometidas a resección pulmonar e histerectomía y los informes patológicos apoyaron el diagnóstico de ETT pulmonar aislada. Aunque sólo 2 pacientes recibieron quimioterapia complementaria, las 3 están vivas sin evidencia de enfermedad tras la resección quirúrgica del tumor . Con el diagnóstico preciso de ETT, la quimioterapia se ha reservado en gran medida para el tratamiento de la enfermedad metastásica, recurrente o no resecable quirúrgicamente. Se recomienda la resección de las metástasis aisladas, cuando sea factible.
Debido a que el tratamiento adecuado difiere para el tumor trofoblástico epitelioide, el coriocarcinoma y el carcinoma de células escamosas del cuello uterino, establecer un diagnóstico preciso evita retrasos en la atención. Jordan et al. informan de un caso de ETT que se presentó como una masa cervical y hCG elevada 18 meses después de un aborto espontáneo. Inicialmente, se diagnosticó a la paciente un carcinoma de células escamosas de cuello uterino en estadio IIIB coexistente y una neoplasia trofoblástica gestacional, y se la trató con cisplatino radiosensibilizador y radiación pélvica, además de metotrexato. Cuando su enfermedad progresó a los ganglios linfáticos pélvicos a pesar del tratamiento convencional, se revisó la patología de su tumor y se cambió el diagnóstico a ETT. A pesar de los múltiples regímenes de quimioterapia, su enfermedad progresó y falleció 24 meses después del diagnóstico. Los autores sostienen que el manejo quirúrgico era la estrategia de tratamiento óptima para esta paciente con ETT y que el retraso en el diagnóstico alteró el manejo . Del mismo modo, Shet et al. informan de un caso de ETT diagnosticado inicialmente como CC y tratado con quimioterapia (EMACO). Posteriormente se sometió a la escisión quirúrgica de una masa anexial y uterina y la patología informó de que el tumor era ETT. A pesar de los múltiples regímenes de quimioterapia, la enfermedad de la paciente progresó y se tomó la decisión de proceder a los cuidados paliativos. Una vez más, el diagnóstico erróneo del CC conduce a un tratamiento insuficiente, sin intervención quirúrgica.
Se han notificado tasas de mortalidad del 10-13% para el tumor trofoblástico epitelioide. La identificación de factores pronósticos es un reto dada la ausencia de datos de seguimiento a largo plazo de los casos reportados. Takekawa et al. sugieren que los factores pronósticos del ETT pueden ser similares a los del PSTT . Los factores de mal pronóstico para el PSTT incluyen la extensión del tumor más allá del útero, la edad >40, el intervalo desde el embarazo anterior >2 años, y los recuentos mitóticos >5/10 por HPF .Otros proponen que los índices mitóticos elevados y los índices de etiquetado nuclear Ki67 se asocian con un comportamiento maligno . Sin embargo, en los casos notificados de ETT con índices de etiquetado nuclear Ki67 inusualmente altos, ambos pacientes están vivos y bien después de la operación, aunque ninguno de ellos presentó metástasis y ambos fueron tratados únicamente con intervención quirúrgica . En una revisión de nueve pacientes con ETT, Shen et al. identificaron las lesiones multifocales en el útero voluminoso, la invasión del miometrio en todo su espesor y la afectación de la serosa uterina como factores de riesgo que podrían estar relacionados con los malos resultados en estas pacientes .
El tumor trofoblástico epitelioide es un tumor trofoblástico gestacional poco frecuente con patrones histológicos e inmunofenotípicos distintos. Debido a su rareza y a su amplio espectro de presentación clínica, a menudo se diagnostica erróneamente y, en consecuencia, se maneja mal. Nuestro caso presenta dos características inusuales del tumor trofoblástico epitelioide, presentación asintomática y hCG sérica negativa. Además, la vigilancia postoperatoria de la recidiva de este tumor, que se presentó de forma asintomática con marcadores séricos negativos, sigue siendo un reto clínico. Se han publicado pocos datos sobre el seguimiento y la vigilancia de la recidiva. Por ello, este caso fue revisado por el equipo de médicos de nuestra división de oncología ginecológica en el Magee Women’s Hospital. Se tomó la decisión conjunta de monitorizar a esta paciente con un seguimiento clínico cada 3 meses, además de con hCG y hPL mensuales en suero. Una alta sospecha clínica de ETT, y unos patólogos conocedores de sus patrones histológicos e inmunofenotípicos característicos, son componentes esenciales del cuidado de la paciente.
Consentimiento
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de la paciente para la publicación de este informe de caso y las imágenes que lo acompañan. Una copia del consentimiento escrito está disponible para ser revisada por el Editor en Jefe de esta revista, a petición.