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La leche humana es increíble. Es la primera comida del bebé y contiene todos los ingredientes esenciales y nutritivos que necesita. Además de agua, la leche contiene los tres macronutrientes principales: grasas, carbohidratos y proteínas1. Pero hay más. Dentro de esta mezcla, el tercer componente más importante es un ingrediente que, extrañamente, no es digerible2. Resulta que este ingrediente -una clase de moléculas denominadas oligosacáridos de la leche humana (HMO)- no está ahí para alimentar al bebé en absoluto.
Cuando estas intrigantes moléculas se caracterizaron por primera vez en la década de 1930, se desconocía su función3. A medida que la investigación descubre sus secretos, los científicos se dan cuenta cada vez más de que los HMO tienen muchas funciones importantes, no sólo en el intestino sino también en todo el cuerpo y el cerebro3.
El mundo de un recién nacido
«Los bebés tienen un enorme reto: ¿cómo sobreviven al ataque de los microbios?», se pregunta Ardythe Morrow, directora del Laboratorio de Investigación de la Leche Humana de la Universidad de Cincinnati, e investigadora de la leche humana durante más de 30 años.
En su intervención en la charla de Abbott sobre HMO celebrada en París en marzo de 2018, Morrow describió cómo, desde el momento del nacimiento, un bebé se ve empujado a un mundo lleno de virus, bacterias y hongos, algunos de los cuales son amistosos, otros no tanto. Además de evitar los peores patógenos, el bebé necesita poblar su propio intestino con microbios beneficiosos. Y el sistema inmunitario del bebé tiene que saber distinguir los buenos de los malos, y ahí es donde entra la leche.
Morrow ha observado de primera mano en todo el mundo cómo los bebés alimentados con leche materna prosperan, con una mejor salud y supervivencia. Tienen menos infecciones y se recuperan más rápidamente que los bebés alimentados con biberón. Está claro que la leche materna protege contra las enfermedades infecciosas y también contra las afecciones inflamatorias. Pero, ¿cómo?
Las observaciones de principios del siglo pasado proporcionaron las primeras pistas. «En los orfanatos de Chicago en la década de 1900 -cuando alimentaban a los bebés con cualquier tipo de fórmula- había una enorme mortalidad», dice Morrow. Los bebés tenían más probabilidades de enfermar o morir si no tenían leche materna». Alrededor de la misma época, los científicos descubrieron diferencias en las bacterias de las heces de los bebés alimentados con leche materna frente a los alimentados con biberón. En la década de 1920, confirmaron que había algo en la leche humana que alimentaba a las bacterias saludables, protectoras y beneficiosas. Y le dieron el nombre de «factor bífidus «3.
Paralelamente, los investigadores estaban estudiando los componentes de la leche humana. En la década de 1930, los químicos identificaron inicialmente una gran fracción de carbohidrato no lactosa, que denominaron ginolactosa. Su función seguía siendo desconocida, y no fue hasta la década de 1950 cuando se identificó como la misma entidad que el factor bífidus3. Posteriormente, los avances químicos y biológicos revelaron que en realidad había cientos de estos factores, de diferentes longitudes, que parecían estar ahí para alimentar a las bacterias intestinales del bebé. Esta constatación inspiró el campo, y la investigación sobre los recién rebautizados oligosacáridos de la leche humana despegó. En el año 2000, los investigadores habían descubierto más de 100 HMO, que sirven de alimento a la Bifidobacterium bifidus y a otras especies de bacterias. Este efecto prebiótico de los HMO quedó bien establecido, pero no era la historia completa4.
Hasta ese momento, la investigación sobre la leche humana había sido una búsqueda de nicho. Pero ahora había captado la atención de quienes investigaban la microbiota intestinal5. «Cuando este trabajo empezó a trascender la típica investigación sobre la leche humana», recuerda Morrow, «se convirtió en algo realmente cool en el mundo de la investigación del microbioma humano». Y resulta que ser cool ayuda a acelerar la ciencia.
Historia del lado inmune
Rachael Buck es director de investigación preclínica, Gut Health Platform, en el negocio de nutrición de Abbott, y ha estudiado el sistema inmune desde principios de los 90. «El momento más importante para el desarrollo inmunológico es durante la infancia», dijo Buck, al intervenir en la charla de HMO en París.
Con su formación en inmunología llegó la suposición de que los HMO, que constituyen hasta el 10% del peso seco de la leche materna1, eran algo más que un simple alimento para las bacterias. Así que se dedicó, junto con su equipo y sus socios de investigación, a estudiar por qué son importantes, qué hacen y cómo interactúan con el sistema inmunitario del lactante. Se trataba de algo más que una búsqueda académica. «La leche humana es un tesoro de beneficios», dice Buck. «Mi objetivo era estudiar todos los componentes de la leche materna y determinar si podemos añadirlos a la leche de fórmula».
Un concepto clave que surgió del floreciente cuerpo de investigación en este campo fue el de la «brecha inmunológica» entre los bebés alimentados con leche materna y los alimentados con fórmula6.
Buck y su equipo de investigación descubrieron diferencias significativas en los niveles de las moléculas de señalización circulantes llamadas citoquinas. Los bebés alimentados con leche materna tienen menos citoquinas inflamatorias que los alimentados con leche artificial. Aunque no estaba claro lo que significaba esta diferencia, se sabía que la inflamación -especialmente la hiperinflamación- es la base de muchas afecciones graves, como la enterocolitis necrotizante, en la que el intestino empieza a morir dentro del bebé (normalmente prematuro). Y si la inflamación persiste a lo largo de la vida, incluso a un nivel más bajo, puede contribuir a otras enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el asma y la artritis. Así que modular la respuesta inflamatoria en las primeras etapas de la vida es probablemente beneficioso.
Otros grupos descubrieron más diferencias entre los bebés alimentados con leche materna y con biberón. En 2008, un gran ensayo realizado en Bielorrusia7 descubrió que los bebés alimentados con leche materna tenían una ventaja cognitiva sobre sus contemporáneos alimentados con biberón, un efecto que era evidente en el coeficiente intelectual a los seis años. Está claro que había ingredientes en la leche humana que tenían efectos profundos en todo el cuerpo – y que estaban ausentes en la fórmula.
¿Cómo se mediaron estos efectos? El microbioma intestinal es enormemente importante para modular el sistema inmunitario -el 70-80% de las células inmunitarias del cuerpo se alinea en los intestinos8 – por lo que algunas de las diferencias procedían de los efectos de la leche humana en el tracto digestivo del bebé. Pero, en un descubrimiento sorprendente, el equipo de Buck encontró HMO en los bebés amamantados fuera del tracto gastrointestinal9. Los HMO fueron capaces de deslizarse a través del intestino, hasta el torrente sanguíneo y la circulación general, para tener efectos directos sobre las células inmunitarias y otras. Los primeros signos de un eje intestino-inmune-cerebro estaban emergiendo.
Aunque los HMO eran los principales sospechosos de los beneficios para la salud de la leche humana, la investigación de laboratorio se vio obstaculizada por la falta de material para las pruebas. «Había un acuerdo unánime en que los HMO tienen múltiples beneficios, pero nadie podía fabricarlos en cantidad suficiente», recuerda Buck.
Reduciendo el campo
Con unos 200 HMO entre los que elegir, los investigadores se enfrentaban a una tarea muy grande si querían desentrañar sus efectos y añadirlos a la fórmula. Varias líneas de evidencia ayudaron a Buck, Morrow y otros investigadores a converger en un candidato principal. De todos los HMO, el más abundante es la 2′-fucosilactosa (2′-FL), que también es uno de los más pequeños, pues consta de sólo tres moléculas10.
Aunque ser abundante es una buena señal de que una molécula es importante, los investigadores necesitan más pruebas biológicas para estar seguros de que algo es clínicamente útil. Los estudios epidemiológicos proporcionaron pistas. Resulta que sólo el 75-80% de las mujeres segregan 2′-FL en su leche; cuando se analizaron, los bebés de estas madres secretoras tenían más bacterias beneficiosas en sus intestinos que los bebés de madres no secretoras. El 2′-FL parecía ser un componente importante de la leche materna11.
Más pruebas convincentes procedían de los estudios sobre los efectos de los HMO contra las enfermedades infecciosas. El equipo de Morrow descubrió que los bebés de madres secretoras de 2′-FL parecían estar protegidos contra la diarrea infecciosa12. Otros equipos descubrieron que el 2′-FL era eficaz contra el Campylobacter jejuni13 -una de las causas más comunes de diarrea bacteriana y mortalidad infantil- y la Pseudomonas aeruginosa14 -una desagradable bacteria oportunista que puede infectar muchas partes del cuerpo. Las pruebas demostraron que el 2′-FL podía impedir que estas bacterias interactuaran con las células humanas de la pared intestinal y el tracto respiratorio. Técnicamente conocida como una molécula «antiadhesiva», parece que la 2′-FL impedía que estas bacterias causantes de enfermedades se unieran a las células, lo que podría impedir que se afianzaran en el organismo (véase «Efectos en todo el sistema»). Se sabe que muchos virus comunes, como el norovirus, el rotavirus y el E. coli, utilizan un mecanismo de infección similar, por lo que también podrían ser frustrados por el 2′-FL3.
Pero la investigación fue lenta sin una versión sintética de 2′-FL de suficiente calidad y en cantidades suficientes. Varios grupos habían intentado diferentes enfoques. «Durante muchos años, la gente trató de sintetizarlo químicamente desde cero utilizando una especie de enfoque de ‘fuerza bruta'», dice Morrow. Los investigadores intentaron utilizar enzimas y levaduras para crear 2′-FL, pero no tuvieron éxito. Uno de los principales escollos era que los procesos requerían demasiado tiempo o trabajo; si el 2′-FL debía añadirse a la nutrición esencial de un recién nacido, no podía ser caro. El avance se produjo tras el desarrollo de métodos para adaptar las bacterias para que sean fábricas biológicas durante la última década15. «La molécula que fabrican es idéntica en estructura a la 2′-FL que se encuentra en la leche materna», afirma Buck.
Contar con una fuente lista de 2′-FL de alta calidad permitió a los investigadores aclarar lo versátil que es esta molécula. Los estudios en animales demostraron que la 2′-FL podía atenuar la gravedad de la enterocolitis necrotizante16, acelerar la recuperación tras una cirugía intestinal17 y reducir los síntomas de la alergia alimentaria18. El equipo de Buck y sus colaboradores también demostraron19 que esta pequeña molécula tenía un efecto biológico directo sobre la motilidad intestinal, lo que sugiere que podría reducir las molestias causadas por los cólicos o el síndrome del intestino irritable.
«El conjunto de investigaciones era tan convincente», dice Buck, «que nos comprometimos a lanzar una fórmula infantil con 2′-FL.» Abbott ya había realizado el primer ensayo clínico de una fórmula infantil mejorada con HMO20, y ahora estaba en condiciones de crear una versión mejorada con 2′-FL. Los estudios demostraron que este producto era seguro. El equipo de Buck comparó a los bebés alimentados con leche materna con los alimentados con una fórmula de control y con los alimentados con fórmulas experimentales que contenían diferentes cantidades de 2′-FL. Las tasas de crecimiento fueron similares para todos los bebés, pero hubo diferencias más sutiles. Cuando los investigadores analizaron los marcadores inmunológicos en la sangre de los bebés, descubrieron que los alimentados con la fórmula que contenía 2′-FL tenían ciertos niveles de citoquinas que eran casi idénticos a los de los bebés alimentados con leche materna, y ambos eran significativamente más bajos que los del grupo de control21. Las tasas de infecciones del tracto respiratorio eran menores en el grupo de 2′-FL que en el grupo de control22, y las tasas de eczema23 también eran menores en los grupos de 2′-FL y de lactancia materna que en el grupo de control. La brecha inmunológica empezaba a reducirse (véase «Resultados importantes»).
En 2016, Abbott realizó el lanzamiento en Estados Unidos de sus fórmulas infantiles que contienen 2′-FL HMO. Fue la primera empresa del mundo en lanzar una fórmula que contenía HMO, y los Premios a la Innovación de Chicago la reconocieron como una de las principales innovaciones en 2017. Desde entonces, Abbott ha seguido introduciendo la fórmula con 2′-FL HMO en nuevos mercados de todo el mundo. «Ahora que la tecnología está ahí para hacerlo», dice Morrow, «incluir el HMO se convertirá en un estándar de cómo debe ser la fórmula infantil».»
Una fórmula pionera
Las empresas de nutrición han estado refinando la leche de fórmula durante décadas, añadiendo algunos de los micronutrientes que se encuentran en la leche materna, incluidos los nucleótidos, la luteína, la vitamina E y los ácidos grasos (especialmente el ácido docosahexaenoico, DHA, y el ácido araquidónico, ARA). La adición de 2′-FL es un avance significativo, pero no es el final de la historia de la leche HMO o de fórmula. «Sabemos que la leche materna es un fluido vivo único que se adapta a las necesidades del bebé», afirma Hakim Bouzamondo, director global de investigación y desarrollo nutricional de Abbott. «Este aspecto único de la leche materna aún no ha sido replicado completamente por una fórmula. Pero seguiremos siendo pioneros en la investigación y haciendo avanzar las fórmulas en la dirección correcta.»
Hay otros grupos que podrían beneficiarse de los productos relacionados con la 2′-FL y la HMO. Los bebés nacidos prematuramente tienen un alto riesgo de padecer ciertas enfermedades inflamatorias. «La enterocolitis necrotizante es una inflamación galopante», explica Morrow. «Hay muy buenas pruebas de que la disbiosis de la microbiota está implicada, y puede ser un motor de esa respuesta hiperinflamatoria».»
Los bebés muy prematuros que pasan sus primeras semanas en la unidad de cuidados intensivos neonatales no tienen garantizado el acceso a la leche humana, dice Ethan Mezoff, profesor adjunto de pediatría clínica en la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio. Este grupo de alto riesgo, que suele nacer antes de que sus órganos estén maduros, podría beneficiarse de una leche de fórmula que contuviera prebióticos para fomentar el crecimiento de las bacterias buenas y disuadir a las malas, y que además pudiera modular su respuesta inmunitaria inmadura24. «Los bebés prematuros tienen una barrera intestinal incompleta», dice Mezoff. «Unido a la disbiosis, se puede ver cómo la situación se descontrola»
Los estudios con animales ya han sugerido que el 2′-FL podría ser capaz de atenuar la inflamación y disminuir la gravedad de la enterocolitis necrotizante y han abierto la posibilidad de un futuro papel de los HMO en la prevención y el tratamiento de este trastorno en los bebés25.
Eje intestino-inmune-cerebro
Otras pistas tentadoras de la investigación preclínica apuntan a áreas en las que los HMO en general, y el 2′-FL en particular, podrían resultar de apoyo. En particular, estas señales se centran en el eje intestino-cerebro-sistema inmunitario (véase «Eje intestino-cerebro-sistema inmunitario»). El equipo de Buck ha encontrado pruebas de que la suplementación con 2′-FL aumenta las moléculas asociadas a la fuerza de la señal de la función sináptica26. Las sinapsis son los puntos de unión entre las neuronas; unas sinapsis más fuertes sugieren un mejor funcionamiento del cerebro. Y de hecho, las ratas a las que se les administró un suplemento de 2′-FL inmediatamente después de nacer mostraron un mejor aprendizaje y memoria al año de edad que sus compañeros de camada sin HMO27.
No está claro cómo se median estos efectos neurológicos, pero es poco probable que el 2′-FL vaya al cerebro directamente. El cuerpo tiene una «superautopista de la información» que conecta el intestino y el cerebro. Conocido como el nervio vago, envía señales entre los dos órganos. Y no son sólo señales sobre si el individuo está lleno o tiene hambre. El intestino es un órgano rico en neuronas y células inmunitarias propias. Es capaz de enviar y recibir mensajes sofisticados. Y muy posiblemente, la microbiota del intestino ayuda a mediar toda esta información.
Hay mucho trabajo que hacer aquí para ver si estos tentadores resultados preclínicos se traducen en beneficios en el mundo real. En futuras investigaciones se preguntará cómo se comunican el 2′-FL y otros HMOs con el cerebro y el sistema inmunológico – en particular, lo que están haciendo en la circulación lejos del tracto gastrointestinal. Es más, las respuestas a estas preguntas podrían ayudar a proporcionar una mejor nutrición a personas de todas las edades, especialmente a los ancianos y a quienes tienen problemas de alimentación.
Con sus fórmulas mejoradas con 2′-FL que allanan el camino, Abbott ha comenzado a reducir la brecha inmunológica entre los bebés alimentados con leche materna y con biberón. Seguir por este camino ayudará a garantizar que los bebés que, por cualquier motivo, no reciben leche materna, sigan teniendo el mejor comienzo posible en la vida.