ADVERTENCIAS
Se incluye como parte de la sección PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Comportamiento e ideas suicidas
Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluido VIMPAT, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos fármacos por cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier FAE para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, los pensamientos o el comportamiento suicida, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.
Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y adyuvante) de 11 FAE diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los FAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (Riesgo Relativo ajustado 1,8, IC 95%:1,2, 2,7) de pensamientos o comportamiento suicida en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media de tratamiento de 12 semanas, la incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con FAE fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número de eventos es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto de los fármacos en el suicidio.
El aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con los FAE se observó ya una semana después de iniciar el tratamiento con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas más allá de las 24 semanas.
El riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con FAE de diversos mecanismos de acción y a través de una gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.
La tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAE evaluados.
Tabla 2: Riesgo por indicación de los fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado
| Indicación | Pacientes de placebo con eventos por cada 1000 pacientes | Pacientes de fármacos con eventos por cada 1000 pacientes | Riesgo relativo: Incidencia de eventos en pacientes con fármacos/Incidencia en pacientes con placebo | Diferencia de riesgo: Pacientes adicionales con fármacos con eventos por cada 1000 pacientes |
| Epilepsia | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psiquiátrica | 5,7 | 8.5 | 1,5 | 2,9 |
| 1,0 | 1,8 | 1,9 | 0,9 | |
| 2,4 | 4,3 | 1,8 | 1.9 |
El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos clínicos para las afecciones psiquiátricas u otras, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares.
Cualquiera que considere prescribir VIMPAT o cualquier otro FAE debe equilibrar este riesgo con el riesgo de una enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben antiepilépticos se asocian a su vez con morbilidad y mortalidad y con un mayor riesgo de pensamientos y conductas suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.
Mareos y ataxia
VIMPAT puede causar mareos y ataxia en pacientes adultos y pediátricos. En pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial que tomaban de 1 a 3 FAE concomitantes, el mareo fue experimentado por el 25% de los pacientes asignados al azar a las dosis recomendadas (200 a 400 mg/día) de VIMPAT (en comparación con el 8% de los pacientes con placebo) y fue el acontecimiento adverso que con mayor frecuencia condujo a la interrupción (3%). El 6% de los pacientes asignados al azar a las dosis recomendadas (200 a 400 mg/día) de VIMPAT experimentaron ataxia (en comparación con el 2% de los pacientes con placebo). La aparición de mareos y ataxia se observó con mayor frecuencia durante la titulación. Hubo un aumento sustancial de estos acontecimientos adversos a dosis superiores a 400 mg/día.
Anomalías del ritmo y la conducción cardíacos
Prolongación del intervalo PR, bloqueo auriculoventricular y taquiarritmia ventricular
Se han observado prolongaciones dependientes de la dosis en el intervalo PR con VIMPAT en estudios clínicos en pacientes adultos y en voluntarios sanos . En los ensayos clínicos complementarios en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial, se observó un bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado asintomático como reacción adversa en el 0,4% (4/944) de los pacientes asignados al azar para recibir VIMPAT y en el 0% (0/364) de los pacientes asignados al azar para recibir placebo. Se observó un caso de bradicardia profunda en un paciente durante una infusión de 15 minutos de 150 mg de VIMPAT. Cuando VIMPAT se administra con otros fármacos que prolongan el intervalo PR, es posible que se produzca una mayor prolongación del PR.
En el ámbito posterior a la comercialización, se han notificado arritmias cardíacas en pacientes tratados con VIMPAT, incluyendo bradicardia, bloqueo AV y taquiarritmia ventricular, que en raras ocasiones han dado lugar a asistolia, parada cardíaca y muerte. La mayoría de los casos, aunque no todos, han ocurrido en pacientes con condiciones proarrítmicas subyacentes, o en aquellos que toman medicamentos concomitantes que afectan la conducción cardíaca o prolongan el intervalo PR. Estos acontecimientos se han producido tanto por vía oral como por vía intravenosa y a las dosis prescritas, así como en caso de sobredosis.
VIMPAT debe utilizarse con precaución en pacientes con afecciones proarrítmicas subyacentes como problemas conocidos de conducción cardíaca (por ejemplo, bloqueo AV de primer grado marcado, bloqueo AV de segundo grado o superior y síndrome del seno enfermo sin marcapasos), enfermedad cardíaca grave (como isquemia miocárdica o insuficiencia cardíaca, o enfermedad cardíaca estructural) y canalopatías cardíacas de sodio (por ejemplo, síndrome de Brugada). VIMPAT también debe utilizarse con precaución en pacientes que toman medicamentos concomitantes que afectan a la conducción cardíaca, incluidos los bloqueantes de los canales de sodio, los betabloqueantes, los bloqueantes de los canales de calcio, los bloqueantes de los canales de potasio y los medicamentos que prolongan el intervalo PR . En estos pacientes, se recomienda obtener un ECG antes de comenzar VIMPAT, y después de que VIMPAT se titule a una dosis de mantenimiento estable. Además, estos pacientes deben ser vigilados estrechamente si se les administra VIMPAT por vía intravenosa.
Fibrilación auricular y flutter auricular
En los ensayos de investigación a corto plazo de VIMPAT en pacientes adultos con crisis de inicio parcial no hubo casos de fibrilación o flutter auricular. Tanto la fibrilación como el flutter auricular se han notificado en ensayos abiertos de convulsiones de inicio parcial y en la experiencia posterior a la comercialización. En pacientes adultos con neuropatía diabética, para la que VIMPAT no está indicado, el 0,5% de los pacientes tratados con VIMPAT experimentaron una reacción adversa de fibrilación o aleteo auricular, en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. La administración de VIMPAT puede predisponer a arritmias auriculares (fibrilación o aleteo auricular), especialmente en pacientes con neuropatía diabética y/o enfermedad cardiovascular.
Síncope
En los ensayos controlados a corto plazo de VIMPAT en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial sin enfermedades significativas del sistema, no hubo un aumento del síncope en comparación con el placebo. En los ensayos controlados a corto plazo en pacientes adultos con neuropatía diabética, para la que VIMPAT no está indicado, el 1,2% de los pacientes que fueron tratados con VIMPAT notificaron una reacción adversa de síncope o pérdida de conocimiento, en comparación con el 0% de los pacientes con neuropatía diabética tratados con placebo. La mayoría de los casos de síncope se observaron en pacientes que recibieron dosis superiores a 400 mg/día. La causa del síncope no se determinó en la mayoría de los casos. Sin embargo, varios se asociaron con cambios en la presión arterial ortostática, aleteo/fibrilación auricular (y taquicardia asociada) o bradicardia. También se han observado casos de síncope en estudios clínicos abiertos de convulsiones de inicio parcial en pacientes adultos y pediátricos. Estos casos se asociaron con antecedentes de factores de riesgo de enfermedad cardíaca y con el uso de medicamentos que ralentizan la conducción AV.
Retirada de medicamentos antiepilépticos (FAE)
Como ocurre con todos los FAE, VIMPAT debe retirarse gradualmente (durante un mínimo de 1 semana) para minimizar el potencial de aumento de la frecuencia de las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos.
Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/hipersensibilidad multiorgánica
Se han notificado reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocidas como hipersensibilidad multiorgánica, en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos, incluido VIMPAT. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales o han puesto en peligro la vida. El síndrome respiratorio agudo (DRESS) se presenta típicamente, aunque no de forma exclusiva, con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o hinchazón facial, en asociación con la afectación de otros sistemas orgánicos, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis, a veces parecida a una infección viral aguda. La eosinofilia suele estar presente. Este trastorno es variable en su expresión, y pueden estar implicados otros sistemas orgánicos no señalados aquí. Es importante señalar que las primeras manifestaciones de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque la erupción no sea evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. VIMPAT debe suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.
Riesgos en pacientes con fenilcetonuria
La fenilalanina puede ser perjudicial en pacientes con fenilcetonuria (PKU). VIMPAT solución oral contiene aspartamo, una fuente de fenilalanina. Una dosis de 200 mg de VIMPAT solución oral (equivalente a 20 mL) contiene 0,32 mg de fenilalanina. Antes de prescribir VIMPAT solución oral a un paciente con PKU, considere la cantidad diaria combinada de fenilalanina procedente de todas las fuentes, incluyendo VIMPAT solución oral.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente o al cuidador que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (Guía del medicamento).
Pensamientos y conductas suicidas
Se debe aconsejar a los pacientes, a sus cuidadores y a sus familias que los FAE, incluido VIMPAT, pueden aumentar el riesgo de pensamientos y conductas suicidas y se les debe advertir de la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento, o la aparición de pensamientos o conductas suicidas o pensamientos sobre autolesiones. Los comportamientos preocupantes deben ser comunicados inmediatamente a los profesionales sanitarios.
Mareos y Ataxia
Se debe aconsejar a los pacientes que el uso de VIMPAT puede causar mareos, visión doble, coordinación y equilibrio anormales y somnolencia. Se debe aconsejar a los pacientes que toman VIMPAT que no conduzcan, manejen maquinaria compleja o realicen otras actividades peligrosas hasta que se hayan acostumbrado a estos efectos asociados a VIMPAT.
Anomalías del ritmo y la conducción cardíacos
Se debe aconsejar a los pacientes que VIMPAT se asocia con cambios electrocardiográficos que pueden predisponer a latidos irregulares del corazón y síncope. Se han notificado paros cardíacos. Este riesgo aumenta en pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes, con problemas de conducción cardíaca o que toman otros medicamentos que afectan al corazón. Los pacientes deben ser conscientes de los signos o síntomas cardíacos e informarlos inmediatamente a su proveedor de atención médica. Los pacientes que desarrollen un síncope deben tumbarse con las piernas levantadas y ponerse en contacto con su profesional sanitario.
Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/Hipersensibilidad multiorgánica
Los pacientes deben saber que VIMPAT puede causar reacciones de hipersensibilidad graves que afecten a múltiples órganos como el hígado y el riñón. VIMPAT debe suspenderse si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave. También se debe indicar a las pacientes que informen rápidamente a sus médicos de cualquier síntoma de toxicidad hepática (por ejemplo, fatiga, ictericia, orina oscura).
Registro de Embarazo
Aconsejar a las pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con VIMPAT. Animar a las pacientes a que se inscriban en el registro de embarazos de la North American Antiepileptic Drug (NAAED) si se quedan embarazadas. Este registro está recogiendo información sobre la seguridad de los FAE durante el embarazo.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No hubo evidencia de carcinogenicidad relacionada con el medicamento en ratones o ratas. Los ratones y las ratas recibieron lacosamida una vez al día por administración oral durante 104 semanas a dosis que produjeron exposiciones plasmáticas (AUC) de hasta aproximadamente 1 y 3 veces, respectivamente, el AUC plasmático en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 400 mg/día.
Mutagénesis
La lacosamida fue negativa en un ensayo de Ames in vitro y en un ensayo de micronúcleos en ratones in vivo. La lacosamida indujo una respuesta positiva en el ensayo de linfoma de ratón in vitro.
Fertilidad
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción de machos o hembras en ratas a dosis que produjeron exposiciones plasmáticas (AUC) de hasta aproximadamente 2 veces el AUC plasmático en humanos en la MRHD.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición durante el embarazo
Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del mismo en mujeres expuestas a medicamentos antiepilépticos (FAE), como VIMPAT, durante el embarazo. Anime a las mujeres que estén tomando VIMPAT durante el embarazo a inscribirse en el registro de embarazos de la North American Antiepileptic Drug (NAAED) llamando al 1-888- 233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Resumen de riesgos
No existen datos adecuados sobre los riesgos para el desarrollo asociados al uso de VIMPAT en mujeres embarazadas.
La lacosamida produjo toxicidad en el desarrollo (aumento de la mortalidad embriofetal y perinatal, déficit de crecimiento) en ratas tras su administración durante el embarazo. Se observó neurotoxicidad en el desarrollo en ratas tras la administración durante un periodo de desarrollo postnatal correspondiente al tercer trimestre del embarazo humano. Estos efectos se observaron a dosis asociadas con exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes (ver Datos).
En la población general de EE.UU. el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para la población indicada.
Datos
Datos en animales
La administración oral de lacosamida a ratas preñadas (20, 75 o 200 mg/kg/día) y a conejos (6,25, 12,5 o 25 mg/kg/día) durante el periodo de organogénesis no produjo efectos sobre la incidencia de anomalías estructurales fetales. Sin embargo, las dosis máximas evaluadas estuvieron limitadas por la toxicidad materna en ambas especies y la muerte embriofetal en ratas. Estas dosis se asociaron con exposiciones de lacosamida en el plasma materno (AUC) aproximadamente 2 y 1 veces (rata y conejo, respectivamente) que en humanos a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 400 mg/día.
En dos estudios en los que se administró lacosamida (25, 70 o 200 mg/kg/día y 50, 100 o 200 mg/kg/día) por vía oral a ratas a lo largo de la gestación y la lactancia, se observó un aumento de la mortalidad perinatal y una disminución del peso corporal de las crías a la dosis más alta probada. La dosis sin efecto para la toxicidad en el desarrollo pre y postnatal en ratas (70 mg/kg/día) se asoció con un AUC de lacosamida en plasma materno similar al de los seres humanos en la MRHD.
La administración oral de lacosamida (30, 90 o 180 mg/kg/día) a ratas durante los periodos neonatal y juvenil del desarrollo dio lugar a una disminución del peso del cerebro y a cambios neuroconductuales a largo plazo (alteración del rendimiento en campo abierto, déficits de aprendizaje y memoria). En general, se considera que el periodo postnatal temprano de las ratas se corresponde con el final del embarazo en los seres humanos en términos de desarrollo cerebral. La dosis sin efecto para la neurotoxicidad del desarrollo en ratas se asoció con un AUC de lacosamida en plasma inferior al de los seres humanos en la MRHD.
Datos in vitro
Se ha demostrado que la lacosamida interfiere in vitro con la actividad de la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina-2 (CRMP-2), una proteína implicada en la diferenciación neuronal y el control del crecimiento axonal. No se pueden descartar posibles efectos adversos en el desarrollo del SNC relacionados con esta actividad.
Lactancia
Resumen de riesgos
No existen datos sobre la presencia de lacosamida en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Los estudios en ratas lactantes han demostrado la excreción de lacosamida y/o sus metabolitos en la leche. Deben considerarse los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de VIMPAT y cualquier efecto adverso potencial sobre el lactante de VIMPAT o de la condición materna subyacente.
Uso pediátrico
Seguridad y eficacia de VIMPAT para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial se han establecido en pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad. El uso de VIMPAT en este grupo de edad está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de VIMPAT en adultos con convulsiones de inicio parcial, datos farmacocinéticos de pacientes adultos y pediátricos, y datos de seguridad en 328 pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad.
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 4 años.
Convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias
La seguridad y la eficacia de VIMPAT como tratamiento complementario en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos con epilepsia generalizada idiopática de 4 años de edad y mayores se estableció en un estudio doble ciego de 24 semanas, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico (Estudio 5), que incluyó a 37 pacientes pediátricos de 4 años a < 17 años de edad .
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 4 años.
Datos sobre animales
Se ha demostrado in vitro que la lacosamida interfiere con la actividad de la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina-2 (CRMP-2), una proteína implicada en la diferenciación neuronal y en el control del crecimiento axonal. No se pueden descartar posibles efectos adversos relacionados con el desarrollo del SNC. La administración de lacosamida a ratas durante los periodos neonatal y juvenil del desarrollo postnatal (aproximadamente equivalente al desarrollo neonatal hasta la adolescencia en los seres humanos) dio lugar a una disminución del peso del cerebro y a cambios neuroconductuales a largo plazo (alteración del rendimiento en campo abierto, déficits de aprendizaje y memoria). La dosis sin efecto para la neurotoxicidad del desarrollo en ratas se asoció con una exposición plasmática de lacosamida (AUC) inferior a la de los seres humanos a la dosis máxima recomendada para los seres humanos de 400 mg/día.
Uso geriátrico
No hubo un número suficiente de pacientes de edad avanzada inscritos en los ensayos de convulsiones de inicio parcial (n=18) para determinar adecuadamente si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes.
No es necesario ajustar la dosis de VIMPAT en función de la edad. En los pacientes de edad avanzada, la titulación de la dosis debe realizarse con precaución, comenzando generalmente en el extremo inferior del intervalo de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de la disminución de la función hepática, la disminución de la función renal, el aumento de las anomalías de la conducción cardíaca y la polifarmacia.
En base a los datos en adultos, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal leve a moderada (CLCR ≥30 mL/min). En pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal grave (CLCR <30 mL/min) y en aquellos con enfermedad renal terminal, se recomienda una reducción del 25% de la dosis máxima.
En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe realizarse con precaución.
VIMPAT se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Debe considerarse un suplemento de la dosis de hasta el 50% después de la hemodiálisis.
Deterioro hepático
En base a los datos en adultos, para los pacientes adultos y pediátricos con deterioro hepático de leve a moderado, se recomienda una reducción del 25% de la dosis máxima. Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada deben ser observados estrechamente durante el ajuste de la dosis. No se ha evaluado la farmacocinética de lacosamida en caso de insuficiencia hepática grave. No se recomienda el uso de VIMPAT en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Abuso y dependencia de drogas
Sustancia controlada
VIMPAT es una sustancia controlada de la Lista V.
Abuso
En un estudio de potencial de abuso en humanos, dosis únicas de 200 mg y 800 mg de lacosamida produjeron respuestas subjetivas de tipo euforia que se diferenciaron estadísticamente del placebo; con 800 mg, estas respuestas de tipo euforia fueron estadísticamente indistinguibles de las producidas por el alprazolam, un fármaco de la Lista IV. La duración de las respuestas de tipo euforia tras la lacosamida fue menor que la del alprazolam. También se notificó una elevada tasa de euforia como acontecimiento adverso en el estudio sobre el potencial de abuso en humanos tras dosis únicas de 800 mg de lacosamida (15% ) en comparación con el placebo (0%) y en dos estudios farmacocinéticos tras dosis únicas y múltiples de 300-800 mg de lacosamida (entre el 6% y el 25% ) en comparación con el placebo (0%). Sin embargo, la tasa de euforia notificada como acontecimiento adverso en el programa de desarrollo de VIMPAT a dosis terapéuticas fue inferior al 1%.
Dependencia
La interrupción brusca de lacosamida en ensayos clínicos con pacientes con dolor neuropático diabético no produjo signos o síntomas que se asocien a un síndrome de abstinencia indicativo de dependencia física. Sin embargo, no se puede excluir la dependencia psicológica debido a la capacidad de lacosamida de producir acontecimientos adversos de tipo euforia en los seres humanos.