PRECAUCIONES
Generalidades
Estado de equilibrio de electrolitos y fluidos
Aunque la probabilidad de desarrollar hipopotasemia se reduce con ZIAC debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, debe realizarse una determinación periódica de los electrolitos séricos, y los pacientes deben ser observados en busca de signos de alteraciones de fluidos o electrolitos, es decire., hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipocalemia e hipomagnesemia. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio; esto puede dar lugar a hipomagnesemia.
Los signos o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrolitos incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos.
Puede desarrollarse hipocalemia, especialmente con diuresis enérgica cuando hay cirrosis grave, durante el uso concomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o tras un tratamiento prolongado. La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos por vía oral también contribuirá a la hipocalemia. La hipopotasemia y la hipomagnesemia pueden provocar arritmias ventriculares o sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos. La hipopotasemia puede evitarse o tratarse mediante la administración de suplementos de potasio o el aumento de la ingesta de alimentos ricos en potasio.
Puede producirse hiponatremia dilucional en pacientes edematosos en épocas de calor; el tratamiento adecuado es la restricción de agua en lugar de la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia pone en peligro la vida. En caso de depleción real de sal, la terapia de elección es la reposición adecuada.
Enfermedad de las paratiroides
La excreción de calcio está disminuida por las tiazidas, y se han observado cambios patológicos en las glándulas paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia, en unos pocos pacientes con tratamiento prolongado con tiazidas.
Hiperuricemia
La hiperuricemia o la gota aguda pueden precipitarse en ciertos pacientes que reciben diuréticos tiazídicos. El bisoprolol fumarato, solo o en combinación con HCTZ, se ha asociado con aumentos del ácido úrico. Sin embargo, en los ensayos clínicos de Estados Unidos, la incidencia de aumentos de ácido úrico relacionados con el tratamiento fue mayor durante la terapia con HCTZ 25 mg (25%) que con B/H 6,25 mg (10%). Debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, la hiperuricemia puede ser menos probable con ZIAC.
Bisoprolol Fumarato
El uso simultáneo de rifampicina aumenta el aclaramiento metabólico del bisoprolol fumarato, acortando su vida media de eliminación. Sin embargo, generalmente no es necesario modificar la dosis inicial.
Los estudios farmacocinéticos no documentan interacciones clínicamente relevantes con otros agentes administrados de forma concomitante, incluidos los diuréticos tiazídicos y la cimetidina. No hubo ningún efecto del bisoprolol fumarato sobre los tiempos de protrombina en pacientes con dosis estables de warfarina.
Riesgo de reacción anafiláctica
Mientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica grave a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a la provocación repetida, ya sea accidental, diagnóstica o terapéutica. Dichos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas.
Hidroclorotiazida
Cuando se administran simultáneamente los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos.
Alcohol, barbitúricos o narcóticos: puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática.
Fármacos antidiabéticos (agentes orales e insulina): puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco antidiabético.
Otros fármacos antihipertensivos: efecto aditivo o potenciación.
Resinas de colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida se ve alterada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de colestiramina y resinas de colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal hasta un 85 por ciento y un 43 por ciento, respectivamente.
Corticoesteroides, ACTH -Intensificación de la depleción de electrolitos, en particular hipopotasemia.
Aminas presoras (p. ej, norepinefrina) -posible disminución de la respuesta a las aminas presoras pero no suficiente para excluir su uso.
Relajantes musculares esqueléticos, no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) -posible aumento de la respuesta al relajante muscular.
Litio -generalmente no debe administrarse con diuréticos. Los agentes diuréticos reducen el aclaramiento renal del litio y añaden un alto riesgo de toxicidad del litio. Consulte el prospecto de los preparados de litio antes de utilizar dichos preparados con ZIAC.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos de asa, ahorradores de potasio y tiazídicos. Por lo tanto, cuando se utilizan concomitantemente ZIAC y agentes antiinflamatorios no esteroideos, el paciente debe ser observado estrechamente para determinar si se obtiene el efecto deseado del diurético.
En pacientes que reciben tiazidas, pueden producirse reacciones de sensibilidad con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad y una posible exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico en pacientes que reciben tiazidas. Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden verse potenciados en el paciente post-simpatectomía.
Interacciones con pruebas de laboratorio
En base a los informes que involucran a las tiazidas, ZIAC (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) puede disminuir los niveles séricos de yodo unido a proteínas sin signos de alteración tiroidea.
Debido a que incluye una tiazida, ZIAC debe suspenderse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea (ver PRECAUCIONES – Enfermedad paratiroidea).
Cáncer de piel no melanoma
Instruya a los pacientes que toman hidroclorotiazida para que protejan la piel del sol y se sometan a exámenes regulares de cáncer de piel.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
ZIAC
No se han realizado estudios a largo plazo con la combinación bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida.
Fumarato de bisoprolol
Se realizaron estudios a largo plazo con fumarato de bisoprolol administrado por vía oral en la alimentación de ratones (20 y 24 meses) y ratas (26 meses). No se observaron evidencias de potencial carcinogénico en ratones con dosis de hasta 250 mg/kg/día ni en ratas con dosis de hasta 125 mg/kg/día. En base al peso corporal, estas dosis son 625 y 312 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 20 mg, o 0,4 mg/kg/día, basada en individuos de 50 kg; en base a la superficie corporal, estas dosis son 59 veces (ratones) y 64 veces (ratas) la MRHD.
Hidroclorotiazida
En estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas, realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP), se trataron ratones y ratas con dosis de hidroclorotiazida de hasta 600 y 100 mg/kg/día, respectivamente. En base al peso corporal, estas dosis son 2.400 veces (en ratones) y 400 veces (en ratas) la MRHD de hidroclorotiazida (12,5 mg/día) en ZIAC (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida). En base a la superficie corporal, estas dosis son 226 veces (en ratones) y 82 veces (en ratas) la MRHD. Estos estudios no descubrieron ninguna evidencia de potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida en ratas o ratones hembra, pero hubo evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho.
Mutagénesis
ZIAC
El potencial mutagénico de la combinación bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida se evaluó en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames), en los ensayos de mutaciones puntuales y aberraciones cromosómicas en células V79 de hámster chino y en el ensayo de micronúcleos en ratones. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos ensayos in vitro e in vivo.
Fumarato de bisoprolol
El potencial mutagénico del fumarato de bisoprolol se evaluó en el ensayo de mutagenicidad microbiana (Ames), en los ensayos de mutación puntual y de aberración cromosómica en células V79 de hámster chino, en el ensayo de síntesis de ADN no programada, en el ensayo de micronúcleos en ratones y en el ensayo citogenético en ratas. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos ensayos in vitro e in vivo.
La hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no fue genotóxica en ensayos in vitro utilizando las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium (la prueba de Ames); en la prueba del ovario de hámster chino (CHO) para detectar aberraciones cromosómicas; o en ensayos in vivo utilizando cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen del rasgo letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Se obtuvieron resultados positivos en la prueba in vitro de intercambio de cromátidas hermanas de CHO (clastogenicidad) y en los ensayos de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43-1300 μg/mL. También se obtuvieron resultados positivos en el ensayo de no disyunción de Aspergillus nidulans, utilizando una concentración no especificada de hidroclorotiazida.
Deterioro de la fertilidad
Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ningún deterioro de la fertilidad con las dosis combinadas de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida que contenían hasta 30 mg/kg/día de bisoprolol fumarato en combinación con 75 mg/kg/día de hidroclorotiazida. En base al peso corporal, estas dosis son 75 y 300 veces, respectivamente, la MRHD de bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida. En base a la superficie corporal, estas dosis de estudio son 15 y 62 veces, respectivamente, la MRHD.
Fumarato de bisoprolol
Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ningún deterioro de la fertilidad a dosis de hasta 150 mg/kg/día de fumarato de bisoprolol, o 375 y 77 veces la MRHD en base al peso corporal y a la superficie corporal, respectivamente.
La hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies fueron expuestas, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg/día, respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación. Los múltiplos correspondientes de las dosis máximas recomendadas en humanos son 400 (ratones) y 16 (ratas) en función del peso corporal y 38 (ratones) y 3,3 (ratas) en función de la superficie corporal.
Embarazo
Efectos teratogénicos
ZIAC
En ratas, la combinación bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida (B/H) no fue teratogénica a dosis de hasta 51,4 mg/kg/día de bisoprolol fumarato en combinación con 128,6 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Las dosis de bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida utilizadas en el estudio con ratas son, como múltiplos de la MRHD en la combinación, 129 y 514 veces mayores, respectivamente, en base al peso corporal, y 26 y 106 veces mayores, respectivamente, en base a la superficie corporal. La combinación de fármacos fue maternotóxica (disminución del peso corporal y del consumo de alimentos) a B5,7/H14,3 (mg/kg/día) y superior, y fetotóxica (aumento de las reabsorciones tardías) a B17,1/H42,9 (mg/kg/día) y superior. La maternotoxicidad estuvo presente a 14/57 veces la MRHD de B/H, respectivamente, en base al peso corporal, y a 3/12 veces la MRHD de las dosis de B/H, respectivamente, en base a la superficie corporal. La fetotoxicidad estuvo presente en 43/172 veces la MRHD de B/H, respectivamente, sobre la base del peso corporal, y 9/35 veces la MRHD de las dosis de B/H, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal. En conejos, la combinación B/H no fue teratogénica a dosis de B10/H25 (mg/kg/día). El fumarato de bisoprolol y la hidroclorotiazida utilizados en el estudio en conejos no fueron teratogénicos a 25/100 veces la MRHD de B/H, respectivamente, en base al peso corporal, y a 10/40 veces la MRHD de B/H, respectivamente, en base a la superficie corporal. La combinación de fármacos fue maternotóxica (disminución del peso corporal) a partir de B1/H2,5 (mg/kg/día), y fetotóxica (aumento de las reabsorciones) a partir de B10/H25 (mg/kg/día). Los múltiplos de la MRHD para la combinación B/H que fueron maternotóxicos son, respectivamente, 2,5/10 (en base al peso corporal) y 1/4 (en base a la superficie corporal), y para la fetotoxicidad fueron, respectivamente, 25/100 (en base al peso corporal) y 10/40 (en base a la superficie corporal).
No existen estudios adecuados y bien controlados con ZIAC en mujeres embarazadas. ZIAC (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
Bisoprolol fumarato
En ratas, bisoprolol fumarato no fue teratogénico a dosis de hasta 150 mg/kg/día, que fueron 375 y 77 veces la MRHD en base al peso corporal y a la superficie corporal, respectivamente. El bisoprolol fumarato fue fetotóxico (aumento de las reabsorciones tardías) a 50 mg/kg/día y maternotóxico (disminución de la ingesta de alimentos y del aumento de peso corporal) a 150 mg/kg/día. La fetotoxicidad en ratas se produjo a 125 veces la MRHD en base al peso corporal y a 26 veces la MRHD en base a la superficie corporal. La maternotoxicidad se produjo a 375 veces la MRHD sobre la base del peso corporal y 77 veces la MRHD sobre la base de la superficie corporal. En conejos, el bisoprolol fumarato no fue teratogénico a dosis de hasta 12,5 mg/kg/día, lo que supone 31 y 12 veces la MRHD en base al peso corporal y a la superficie corporal, respectivamente, pero fue embriotóxico (aumento de las reabsorciones tempranas) a 12.5 mg/kg/día.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida se administró por vía oral a ratones y ratas preñadas durante los respectivos periodos de organogénesis mayor en dosis de hasta 3000 y 1000 mg/kg/día, respectivamente. A estas dosis, que son múltiplos de la MRHD igual a 12.000 para los ratones y 4000 para las ratas, en base al peso corporal, e igual a 1129 para los ratones y 824 para las ratas, en base a la superficie corporal, no hubo evidencia de daño al feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
Efectos no teratogénicos
Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso de tiazidas en mujeres embarazadas requiere que se sopese el beneficio previsto frente a los posibles peligros para el feto. Estos peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, pancreatitis, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.
Madres lactantes
No se ha estudiado el fumarato de bisoprolol solo o en combinación con HCTZ en madres lactantes. Las tiazidas se excretan en la leche materna humana. Se han detectado pequeñas cantidades de bisoprolol fumarato (<2% de la dosis) en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si se interrumpe la lactancia o se suspende el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del mismo para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZIAC en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En los ensayos clínicos, al menos 270 pacientes tratados con bisoprolol fumarato más HCTZ tenían 60 años o más. La HCTZ se sumó significativamente al efecto antihipertensivo de bisoprolol en pacientes hipertensos de edad avanzada. No se observaron diferencias generales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los más jóvenes. Otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.