Los antígenos Rh, llamados así por el mono rhesus en el que fueron descubiertos por primera vez, son también antígenos de superficie expresados en los glóbulos rojos. Hay unos cuantos antígenos Rh (el más común se llama D). Los hematíes que expresan los antígenos Rh se denominan Rh positivos. Los glóbulos rojos que no expresan este antígeno de superficie son Rh negativos (aproximadamente el 15% de la población humana es Rh negativa).
El sistema Rh adquiere importancia cuando se considera la eventualidad de la incompatibilidad Rh entre la madre y el feto; en tal caso, el mecanismo de citotoxicidad mediado por anticuerpos que interviene amenaza el bienestar del feto.
Durante el parto, suele producirse una fuga de los glóbulos rojos del bebé hacia la circulación de la madre. Si el bebé es Rh positivo (hereda el rasgo de su padre) y la madre es Rh negativo, estos glóbulos rojos harán que la madre fabrique anticuerpos contra el antígeno Rh. Los anticuerpos (de clase IgG) no causan problemas a ese primogénito, pero pueden atravesar la placenta y atacar los glóbulos rojos de un feto Rh+ posterior. Los glóbulos rojos se destruyen, provocando anemia e ictericia. La enfermedad -eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica del recién nacido- puede provocar la muerte del feto.