Abstract
Indietro. La malattia celiaca (CD) è strettamente associata ad altri disturbi endocrini autoimmuni, in particolare la malattia autoimmune della tiroide. Lo scopo di questo studio era di trovare la frequenza della malattia celiaca nei pazienti con ipotiroidismo nella provincia di Guilan, nel nord dell’Iran. Metodi. Un totale di 454 pazienti consecutivi con ipotiroidismo sono stati sottoposti a test sierologici celiaci anticorpi antiGliadina (AGA), anticorpi antitissue transglutaminase (IgA-tTG) e anticorpi antiendomisio (EMA-IgA). La biopsia del piccolo intestino è stata eseguita quando uno qualsiasi dei test sierologici celiaci era positivo. Risultati. Undici (2.4%) pazienti erano positivi per la sierologia celiaca, e due pazienti con atrofia villosa documentata sono stati diagnosticati con CD classico (0.4%; 95%). Due pazienti con CD classico aveva tiroidite di Hashimoto (HT) (0.6%; 95%). Sei (54,5%) di 11 soffrivano di ipotiroidismo manifesto e il 45,5% di ipotiroidismo subclinico. Sei (54,5%) avevano HT, e il 45,5% aveva ipotiroidismo non autoimmune. Conclusioni. In questo studio, la prevalenza di CD era più bassa rispetto ad altri studi. La maggior parte dei pazienti con CD soffriva di HT, ma non c’era una relazione statistica significativa tra CD e HT.
1. Background
La malattia celiaca (CD) è un’enteropatia immunomediata che si sviluppa in individui suscettibili all’ingestione di una dieta contenente glutine. La definizione classica di CD o enteropatia sensibile al glutine include le seguenti tre caratteristiche: atrofia dei villi; sintomi di malassorbimento come steatorrea, perdita di peso o altri segni di carenza di nutrienti o vitamine; risoluzione delle lesioni della mucosa e dei sintomi con la sospensione degli alimenti contenenti glutine, solitamente entro poche settimane o mesi. La presentazione classica della CD è una grave sindrome da malassorbimento con diarrea, steatorrea e perdita di peso e possiede anticorpi contro la gliadina e soprattutto la transglutaminasi tissutale. Il CD è strettamente associato ad altri disturbi endocrini autoimmuni, in particolare la malattia autoimmune della tiroide. Tra i disturbi autoimmuni, una maggiore prevalenza di CD è stata trovata in pazienti con malattie autoimmuni della tiroide, diabete mellito di tipo 1, malattie epatiche autoimmuni e malattie infiammatorie intestinali. La prevalenza di CD è stata osservata dall’1% al 19% nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, dal 2% al 5% nelle malattie autoimmuni della tiroide e dal 3% al 7% nella cirrosi biliare primaria in studi prospettici. La patogenesi della coesistenza di malattie autoimmuni della tiroide e CD non è nota. Il termine malattia autoimmune della tiroide comprende una serie di entità diverse caratterizzate da vari gradi di disfunzione tiroidea e la presenza di autoanticorpi sierici contro componenti specifici del tessuto tiroideo, come la tireoglobulina (Tg) e perossidasi tiroidea (TPO). La tiroidite di Hashimotos (HT) è definita dalla presenza di alte concentrazioni sieriche di anticorpi tiroidei (TG e/o TPO). Allo stesso modo, diversi studi hanno riportato una prevalenza che va dal 10% al 30% per la malattia autoimmune della tiroide, e dal 4 al 19% per la HT in pazienti con CD. Lo screening dei pazienti con malattia tiroidea autoimmune per CD e viceversa può dare una percezione accurata di questa associazione. La diagnosi precoce e il trattamento portano alla diminuzione di alcune complicazioni come il malassorbimento, l’infertilità, l’osteoporosi e il linfoma nei pazienti ad alto rischio e migliorano l’assorbimento dei farmaci in questi pazienti.
Lo scopo di questo studio è quello di determinare la frequenza di CD nei pazienti ipotiroidei della provincia di Guilan, nel nord dell’Iran.
2. Pazienti e metodi
Questo studio descrittivo è stato fatto su 454 pazienti (49 uomini e 405 donne, 10-85 anni, con età media 39,46,13,54 anni) nel febbraio 2008 e febbraio 2010. I pazienti sono stati selezionati consecutivamente dalle cliniche endocrinologiche di Rasht, il centro della provincia di Guilan. Sono stati richiesti test sierologici per la celiachia tra cui EMA- IgA, IgA-tTG, e AGA-IgA. Le IgA-tTG sieriche (AESKULISA Tt.G-A (7503) Germania) e le AGA-IgG (AESKULISA Glia-G Germania) sono state misurate mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA), il siero è stato diluito 1 : 100, e i risultati sono stati espressi in unità olandesi per millilitro (DU/ML). L’EMA sierico (Euroimmun Germany) è stato determinato mediante immunofluorescenza indiretta su sezioni congelate di vetrini commerciali di duodeno. La sieropositività è stata definita quando uno o più dei test anticorpali misurati erano positivi, e tutti i pazienti con almeno un test sierologico positivo (EMA-IgA +, IgA-tTG >10 DU/ML e AGA-IgA >15 DU/ML) sono stati sottoposti a endoscopia superiore e almeno quattro biopsie della seconda parte del duodeno. I risultati della biopsia sono stati classificati secondo i criteri MARSH (tabella 1).
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| Tipo 0: mucosa normale; CD altamente improbabile. Tipo 1 (lesione infiltrativa): visto in pazienti che seguono una dieta senza glutine (che suggerisce l’ingestione di quantità minime di gliadina); pazienti con DH; e membri della famiglia di pazienti con CD. Tuttavia, questi pazienti devono essere seguiti perché possono convertirsi in una lesione di tipo 3. Tipo 2 (tipo iperplastico): molto raro; visto occasionalmente nel DH. Tipo 3 (lesione distruttiva): spettro di cambiamenti visti nel CD sintomatico. |
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Le piccole biopsie intestinali (almeno 4 biopsie) sono state ottenute durante l’endoscopia gastrointestinale superiore dalla seconda parte del duodeno con una pinza a punta per l’istologia. Un patologo esperto ha fatto la valutazione di tutto il materiale biopsiato secondo la classificazione Marsh modificata. Lo studio è stato approvato dal comitato etico del Gastrointestinal and Liver Disease Research Center (GLDRC) della Guilan University of Medical Science. Il diagramma di flusso dello studio è visto nella Figura 1.
Flow diagram del reclutamento e dell’esame dei pazienti.
2.1. Analisi statistica
I dati sono stati analizzati con il test chi-quadro. I dati continui con distribuzione normale sono presentati in media ± SD, e i dati categorici sono presentati in tasso di frequenza e percentuale. Per tutte le analisi statistiche, un valore di 𝑃 a due code <0,05 è stato considerato significativo.
3. Risultati
In questo studio, su 454 pazienti ipotiroidei, 11 pazienti avevano un test sierologico positivo per CD. Nove di loro (81,8%) erano donne e gli altri due erano uomini (18,2%). Sei (54,5%) di 11 erano affetti da ipotiroidismo manifesto e i restanti 5 pazienti (45,5%) da ipotiroidismo subclinico. Sei (54,5%) avevano HT, e 5 (45,5%) avevano ipotiroidismo non autoimmune. Tre avevano AGA-IgA positivo e 8 avevano IgA-tTG positivo. Tutti i pazienti con test sierologico positivo sono stati sottoposti a biopsia duodenale tranne un paziente, tra questi 10 pazienti, due pazienti (0,4%) hanno sollevato un cambiamento istologico di celiachia nell’intestino tenue (MARSH III), uno con ipotiroidismo manifesto e l’altro con ipotiroidismo subclinico, entrambi avevano CD classico. Una paziente con test sierologico positivo e anemia da carenza di ferro aveva una biopsia normale e fu classificata come CD atipica. Sette pazienti con test sierologico positivo e biopsia normale non avevano disturbi gastrointestinali e sono stati classificati come CD potenziale (tabella 2).
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| *Anemia da carenza di ferro. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussione
Per molti anni, la celiachia è stata definita da una serie di standard classici per la diagnosi. Tuttavia, la combinazione di dati sierologici, genetici e istologici ha portato all’identificazione di altre tre classi di CD.
CD atipica o extraintestinale, dove i segni/sintomi gastrointestinali sono minimi o assenti e sono presenti numerose altre manifestazioni. CD asintomatica (silenziosa), dove la piccola mucosa intestinale è danneggiata e l’autoimmunità da CD può essere rilevata dalla sierologia, ma non ci sono sintomi. Latente, in cui gli individui possiedono la compatibilità genetica con la CD e possono anche mostrare una sierologia autoimmune positiva che ha una morfologia della mucosa normale e può o non può essere sintomatica .
Sono state identificate due varianti di quello che è stato chiamato CD latente: La CD era presente prima, di solito nell’infanzia; il paziente è guarito completamente con una dieta senza glutine, rimanendo “silenzioso” anche quando è stata reintrodotta una dieta normale. Circa il 20 per cento di questi pazienti continua ad avere la malattia latente (asintomatica con architettura villosa normale) in età adulta, mentre gli altri sviluppano nuovamente gradi variabili di atrofia villosa. La latenza può essere transitoria, e quindi il follow-up regolare di questi pazienti è garantito. Una mucosa normale è stata diagnosticata in un’occasione precedente mentre ingeriva una dieta normale, ma la CD si è sviluppata più tardi.
I pazienti con potenziale CD non hanno mai avuto una biopsia coerente con la CD ma mostrano anomalie immunologiche caratteristiche della malattia, come un anticorpo positivo all’immunoglobulina A dell’endomisio, la transglutaminasi tissutale o l’aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL) nell’intestino tenue.
In questo studio, la prevalenza totale di CD compreso classico, atipico e potenziale nei pazienti ipotiroidei era 2,4% e la prevalenza di CD classico nei pazienti ipotiroidei era 0,4%. Quindi il tasso di prevalenza in questo studio era più basso di altri studi. La maggior parte dei pazienti con CD erano affetti da HT, ma non vi era alcuna relazione statistica significativa tra CD e HT; tuttavia, in Hadithi et al. studio, vi è relazione tra HT e CD , riassunto prevalenza di CD in pazienti ipotiroidei in alcuni studi (Tabella 3) . Al contrario, c’è anche una maggiore prevalenza di disturbi immunitari tra i pazienti con CD (Tabella 4) . Predominanza del sesso femminile è stato visto pazienti con celiachia, ma non era significativo (𝑃 = 0,626), tuttavia altri rapporti mostrano il ruolo predominante del sesso femminile in questa malattia. Di 454 pazienti ipotiroidei 338, (74.4%) avevano HT e gli altri 116 (25.6%) avevano ipotiroidismo non autoimmune. Entrambi i pazienti con CD avevano HT, uno con ipotiroidismo subclinico e l’altro con ipotiroidismo palese. Questo risultato supporta l’associazione tra CD e malattia autoimmune della tiroide, ma non era una relazione statistica significativa (𝑃=0,408). Tutti i due pazienti hanno mostrato lamentele gastrointestinali (uno con flatus e l’altro con flatus e diarrea). È considerevole che la maggior parte degli 11 pazienti con celiachia, compresi quelli classici, atipici e potenziali, avevano sintomi minori o nessun sintomo e si può concludere che la CD si muove verso la presentazione di sintomi gastrointestinali minori o asintomatici. È suggestivo che il modello di presentazione della CD sia cambiato negli ultimi anni. Attualmente, è considerevole che molti pazienti con CD sono asintomatici. L’età media dei pazienti con CD era 43. 2.82 anni; era in accordo con i rapporti precedenti. Rispetto ad altri studi, in questo studio, i pazienti con CD hanno mostrato IgA-tTG positive e AGA più che EMA positive. Tuttavia, Hadithi et al. hanno trovato che la maggior parte dei pazienti con CD aveva un test EMA positivo. Il primo articolo pubblicato sulla malattia celiaca in Iran è “High prevalence of CD in apparently healthy Iranian blood donors” in cui 2000 donatori di sangue sani sono stati valutati da EMA- IgA test; il risultato di questo studio mostra che la prevalenza di CD è 1 su 400 persone. In un altro studio, la prevalenza di CD negli adulti di Sari è stata valutata nel 2006; in questo studio, 1438 persone sono state testate per IgA-tTG e la prevalenza minima di CD è stata determinata 1 su 120 persone. Il presente studio è il primo studio in Iran che determina la frequenza di CD nei pazienti con ipotiroidismo. La prevalenza totale di CD incluso classico, atipico e potenziale nei pazienti ipotiroidei era 2,4%, e la prevalenza di CD classico nei pazienti ipotiroidei era 0,4%. La maggior parte dei pazienti con test sierologico positivo per CD aveva HT (54,5%) e ipotiroidismo manifesto (54,5%).
5. Conclusione
Screening pazienti ad alto rischio per CD, come quelli con malattie autoimmuni, è una strategia ragionevole dato l’aumento della prevalenza. Il trattamento della CD con una dieta senza glutine dovrebbe ridurre le complicazioni riconosciute di questa malattia e fornire benefici sia nella salute generale che forse nell’aspettativa di vita. CD e ipotiroidismo può presentare con sintomi aspecifici. Pertanto, è necessario identificare e trattare un disturbo autoimmune coesistente al fine di gestire adeguatamente il disturbo primario. Infine, la disponibilità di strumenti di screening sierologico e la possibilità di prevenire complicazioni come l’osteoporosi o il linfoma in pazienti non riconosciuti con CD favoriscono lo screening dei pazienti con HT per CD anche in assenza di sintomi. Lo screening dei gruppi ad alto rischio come quelli con malattia tiroidea autoimmune è una strategia ragionevole.
Abbreviazioni
| fT4: | Tiroxina libera |
| TSH: | Ormone stimolante la tiroide |
| IEL: | Linfociti intraepiteliali |
| TPO-Abs: | Antithyroid peroxidase antibodies |
| Tg: | Tiroglobulina |
| IgA-tTG: | Anticorpi anti-tessuto transglutaminasi |
| HT: | Tiroidite di Hashimoto |
| CD: | Malattia celiaca |
| AGA-IgA: | Anticorpi anti-gliadina |
| EMA-IgA: | Anticorpi anti-endomisio. |
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Contributo degli autori
M. Mehrdad, F. Mansour-Ghanaei e S. Dodangeh hanno partecipato alla progettazione dello studio e alla raccolta dei dati clinici. F. Mansour-Ghanaei, F. Joukar e S. Dodangeh hanno redatto il manoscritto. F. Momhammadi e R. Mansour-Ghanaei hanno raccolto il materiale clinico. F. Joukar ha eseguito l’analisi statistica. Tutti gli autori hanno letto e approvato il documento finale.
Riconoscimenti e finanziamenti
Vorremmo ringraziare tutto il personale del Gastrointestinal and Liver Diseases Research Center (GLDRC) e il personale dell’ospedale Razi che ci ha assistito in questo studio. Questo studio è stato sostenuto dal Gastrointestinal and Liver Diseases Research Center Grant no. Sh140/3/22887 10.