Fumo e rischio di ictus emorragico negli uomini

L’ictus emorragico rappresenta il ≈20% di tutti i casi di ictus, e l’incidenza dell’emorragia intracerebrale (ICH) è almeno doppia rispetto all’SAH.1 Nonostante i tentativi di migliorare la prognosi con trattamenti medici o neurochirurgici, l’ictus emorragico ha un’elevata disabilità a lungo termine e una mortalità compresa tra il 40 e il 50%.1-3 Quindi, l’identificazione e la prevenzione dei fattori di rischio modificabili come il fumo rimangono di grande importanza.

Il fumo di sigaretta è un fattore di rischio ben noto per l’ictus ischemico4-6 e l’emorragia subaracnoidea (SAH).7-11 Tuttavia, l’associazione tra fumo e ICH rimane controversa.8,12-20 Uno studio ha trovato un’associazione positiva,20 un altro ha trovato un’associazione inversa,8 e la maggior parte degli altri studi non ha mostrato alcuna associazione significativa tra fumo di sigaretta e ICH.12,15-19

Il Physicians’ Health Study (PHS)21 ha fornito l’opportunità di valutare prospetticamente l’associazione tra il fumo e l’incidenza dell’ictus emorragico e dei suoi sottotipi tra >22 000 medici maschi statunitensi di età compresa tra i 40 e gli 84 anni all’ingresso in un periodo di >17 anni di follow-up.

Metodi

I soggetti dello studio erano tutti partecipanti al PHS, uno studio randomizzato completato di aspirina e beta carotene nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari e del cancro.21,22 In breve, l’intera popolazione dello studio consisteva di 22.067 medici maschi apparentemente sani senza storia di malattie cardiovascolari, cancro (tranne il cancro della pelle nonmelanoma), o altre malattie importanti che hanno iniziato a partecipare nel 1982. Dopo la fine programmata del PHS nel 1995, i partecipanti sono stati seguiti fino al marzo 2002, che è la data di inclusione dei dati utilizzati per le nostre analisi. I dati di morbilità e mortalità erano disponibili per il >99% dei partecipanti allo studio. Ogni 6 mesi per il primo anno e successivamente ogni anno, ai partecipanti sono stati inviati questionari di follow-up che chiedevano informazioni sulla conformità allo studio, la storia medica (compreso l’ictus) e i comportamenti di salute durante il periodo di studio.

Valutazione dello stato del fumo

Nei questionari di base e di 24, 60 e 144 mesi, ai partecipanti è stato chiesto delle loro abitudini di fumo, comprese le informazioni sulla quantità di sigarette fumate. Con queste informazioni, abbiamo classificato il fumo in mai, passato o corrente. Il fumo attuale è stato ulteriormente classificato in <20 e ≥20 sigarette al giorno. Questa categorizzazione è stata utilizzata per ciascuna delle 4 valutazioni.

I 40 partecipanti per i quali mancavano informazioni sullo stato di fumatore non sono stati inclusi nelle analisi. Le informazioni di base sulla quantità di sigarette fumate mancavano per 27 dei fumatori attuali. Tuttavia, poiché queste informazioni sono diventate disponibili al follow-up, sono stati inclusi nelle analisi.

Valutazione dei casi di ictus

Tutti i casi di ictus incidente non fatale e fatale che si sono verificati durante il periodo di studio sono stati considerati per questa analisi. Ai partecipanti che hanno riportato un ictus in un questionario è stato chiesto il permesso di rivedere le loro cartelle cliniche. Il comitato dei punti finali ha confermato una diagnosi di ictus solo dopo aver esaminato le cartelle cliniche e i risultati degli esami di laboratorio. Un ictus è stato definito come un deficit neurologico focale di insorgenza improvvisa e meccanismo vascolare di durata >24 ore. L’ictus è stato classificato secondo i criteri stabiliti dal National Survey of Stroke23 in ischemico, emorragico e sottotipo sconosciuto. Ictus emorragico è stato ulteriormente classificato in ICH o SAH. La classificazione dell’ictus è stata eseguita sulla base delle cartelle cliniche, dei rapporti di imaging cerebrale e del giudizio del neurologo del comitato dei punti finali. Gli ictus emorragici che hanno seguito direttamente un intervento o una procedura (n=2) o si sono verificati sotto trattamento anticoagulante (n=15) non sono stati considerati casi di ictus emorragico primario e sono stati esclusi dall’analisi. I casi di ictus fatale sono stati documentati da prove di un meccanismo cerebrovascolare ottenuto da tutte le fonti disponibili, comprese le cartelle cliniche e i certificati di morte. L’accordo interrater nella classificazione dei tipi di ictus principali e dei sottotipi emorragici è stato eccellente per tutto il periodo dello studio.24,25

Al follow-up, 5 partecipanti hanno riportato eventi di ictus prima della randomizzazione. Questi partecipanti, così come i 40 per i quali non erano disponibili informazioni sullo stato di fumatore al basale, sono stati esclusi, lasciando un campione totale di 22 022 soggetti per questa analisi.

Analisi statistica

Abbiamo confrontato le caratteristiche dei partecipanti rispetto al loro stato di fumatore usando la standardizzazione diretta per regolare le variabili categoriche per l’età in gruppi di 5 anni e la procedura dei modelli lineari generali (SAS versione 8.2, SAS Institute) per regolare le misure continue al basale per l’età. Abbiamo utilizzato il modello di Cox a rischio proporzionale26 per valutare l’associazione tra stato di fumatore e ictus incidente. Sono stati sviluppati modelli separati per ictus emorragico, ICH e SAH. Abbiamo inoltre valutato l’associazione tra fumo e ictus ischemico. Lo stato di fumatore è stato trattato come variabile variabile nel tempo nei modelli di regressione. Questo approccio ha incorporato i cambiamenti nelle abitudini di fumo nel tempo.

Sulla base dei meccanismi fisiopatologici noti e dei risultati pubblicati, sono stati identificati i potenziali confondenti da includere nei modelli multivariabili. È stata fatta una distinzione tra le variabili considerate potenziali confondenti e quelle considerate fasi intermedie, cioè le variabili sospettate di essere nel percorso biologico tra fumo e ictus emorragico (indice di massa corporea, ipertensione e diabete). Tuttavia, poiché volevamo misurare il contributo del fumo all’ictus emorragico separatamente dalle variabili intermedie, le analisi sono state eseguite separatamente con e senza il controllo di queste variabili.

Abbiamo calcolato gli hazard ratio aggiustati per età e multivariabili come misura del rischio relativo (RR) per gli ictus emorragici totali, ICH, SAH e ictus ischemico. Il primo modello di regressione multivariabile controllato per l’età (continuo), il consumo di alcol (≤1 drink a settimana, da 2 a 6 drink a settimana, ≥1 drink al giorno), l’esercizio fisico (<1 o ≥1 volte a settimana), storia parentale di infarto miocardico prima dei 60 anni di età, e l’assegnazione del trattamento randomizzato. Il secondo modello di regressione multivariabile ha controllato tutti i fattori nel modello 1 più l’indice di massa corporea (continuo), l’ipertensione (definita come pressione sanguigna sistolica auto-riferita di ≥140 mm Hg, pressione sanguigna diastolica ≥90 mm Hg, o trattamento corrente di ipertensione indipendentemente dalla pressione sanguigna), storia di diabete e storia di colesterolo elevato (≥240 mg/dL).

Poiché si sono verificati solo 31 casi totali di SAH e quindi il numero di variabili da includere nei modelli era limitato,27 abbiamo aggiustato solo per i confondenti più importanti. Nel primo modello multivariabile, abbiamo aggiustato solo per l’età, l’esercizio fisico e l’assegnazione del trattamento randomizzato; nel secondo modello, abbiamo aggiustato anche per l’ipertensione.

Abbiamo valutato la modifica della misura dell’effetto dello stato di fumatore per l’ipertensione (sì, no), il consumo di alcol (≤1 drink a settimana, da 2 a 6 drink a settimana, ≥1 drink al giorno) e l’età (<60 o ≥60 anni). Abbiamo testato l’ipotesi di proporzionalità dei modelli e non abbiamo trovato alcuna violazione.

Risultati

Durante una media di 17,8 anni di follow-up (385 419 anni-persona), si è verificato un totale di 1069 ictus, di cui 139 erano emorragici (108 ICH, 31 SAH), 913 erano ischemici e 17 erano indefiniti. Al basale, 10 918 partecipanti (49.6%) hanno dichiarato di non aver mai fumato, 8668 (39.4%) hanno riferito di aver fumato in passato, 849 (3.9%) hanno riferito di fumare attualmente <20 sigarette, e 1560 (7.1%) hanno riferito di fumare attualmente ≥20 sigarette. Le caratteristiche di base dei partecipanti, aggiustate in base all’età, secondo il loro stato di fumatori, sono mostrate nella tabella 1.

I RR aggiustati per età e multivariabili di ictus emorragico totale, ICH e SAH secondo lo stato di fumatore variabile nel tempo sono riassunti nella Tabella 2. Rispetto ai non fumatori, i fumatori del passato non hanno avuto alcun aumento del rischio di ictus emorragico totale, ICH o SAH. Il rischio multivariabile aggiustato di sviluppare un ictus emorragico era del 65% più alto tra i fumatori attuali di <20 sigarette al giorno e 136% più alto per i fumatori attuali di ≥20 sigarette al giorno rispetto ai non fumatori. Fumare <20 sigarette era associato ad un aumento di 1,6 volte nel rischio di ICH e un aumento di 1,8 volte nel rischio di SAH rispetto ai non fumatori. I fumatori attuali di ≥20 sigarette avevano un rischio aumentato di 2,1 volte di sviluppare un’ICH e di 3,2 volte di sviluppare un SAH rispetto ai non fumatori.

L’aggiustamento aggiuntivo per potenziali mediatori biologici (modello 2) non ha cambiato sostanzialmente la stima dell’effetto dello stato di fumatore con nessuno dei sottotipi di ictus. Nessuna modifica significativa della misura dell’effetto è stata osservata tra il fumo e l’età, l’ipertensione o il consumo di alcol rispetto all’ictus emorragico totale, ICH o SAH.

Discussione

Abbiamo trovato un aumento del rischio complessivo di ictus emorragico totale, ICH, SAH e ischemico nei fumatori attuali che aumentava con la quantità di sigarette fumate al giorno. Coloro che fumavano ≥20 sigarette al giorno avevano un aumento di 2 volte del rischio di ictus emorragico totale (RR, 2.36; 95% CI, 1.38 a 4.02) e ICH (RR, 2.06; 95% CI, 1.08 a 3.96) e un aumento di 3 volte in SAH (RR, 3.22; 95% CI, 1.26 a 8.18) rispetto ai non fumatori. La grandezza dell’effetto del fumo sull’ICH è circa la stessa dell’effetto del fumo sull’ictus ischemico (RR, 2,25; 95% CI, 1,72 a 2,60). L’aggiustamento aggiuntivo per i potenziali mediatori biologici (indice di massa corporea, ipertensione, diabete e colesterolo) non ha modificato l’associazione osservata tra fumo e nessuno dei sottotipi di ictus.

Studi pubblicati negli anni ’80 e ’90 hanno stabilito che il fumo è un forte fattore di rischio per l’ictus ischemico4-6,11,28 e SAH.7-11 Al contrario, l’associazione tra fumo e ICH è meno chiara. Uno studio caso-controllo di Gill et al20 ha mostrato un rischio aumentato dell’80% di ICH tra i fumatori maschi rispetto ai non fumatori e un rischio aumentato del 30% per le fumatrici. Questo risultato, tuttavia, non ha raggiunto la significatività statistica e gli IC al 95% erano ampi. Al contrario, uno studio coreano di Park et al8 ha mostrato una significativa associazione inversa tra fumo di sigaretta e ICH. I fumatori attuali o passati avevano una riduzione del rischio di ICH del 64% rispetto ai non fumatori. Questa osservazione può essere spiegata in parte dal fatto che i fumatori attuali e passati (e non i fumatori passati e mai fumatori) sono stati riuniti in un unico gruppo, e i fumatori passati potrebbero aver avuto uno stile di vita più sano dopo aver smesso di fumare rispetto alla media dei non fumatori. Juvela13 ha riferito che il fumo è meno diffuso nei pazienti con ICH rispetto a quelli con SAH. Poiché si trattava di una serie di casi, non è stato possibile calcolare una stima del rischio di ICH tra i fumatori. Altri studi, per lo più studi caso-controllo, non hanno trovato un rischio significativamente aumentato di ICH tra i fumatori.12,15-19

Un recente studio caso-controllo basato sulla popolazione di Woo et al29 ha suggerito un’associazione tra il fumo e specifiche localizzazioni di ICH. Nella loro analisi univariata, hanno dimostrato che il fumo attuale era associato all’ICH lobare (ma non all’ICH non lobare) rispetto ai non fumatori. Nei loro modelli multivariabili, tuttavia, questo effetto del fumo sull’ICH lobare non era significativo. Poiché non avevamo dati sulla localizzazione dell’ICH nella nostra coorte, non siamo stati in grado di valutare questa potenziale associazione.

Ci sono diversi meccanismi proposti attraverso i quali il fumo potrebbe causare l’ictus. Un meccanismo che collega il fumo all’ictus ischemico è il danno strutturale della parete delle arterie e l’aterosclerosi carotidea,30 che porta alla trombosi o a fenomeni embolici.31 Il meccanismo della trombogenesi è un effetto a breve termine del fumo, che include un aumento dei livelli di fibrinogeno e dell’aggregabilità piastrinica,32,33 valori elevati di ematocrito, e un ridotto flusso sanguigno cerebrale come risultato della vasocostrizione arteriosa.34 Il ruolo di questi fattori nel promuovere l’ictus nei fumatori è supportato dalla riduzione osservata del rischio di ictus ischemico dopo la cessazione del fumo.4,5,28,34,35 Il danno strutturale alla parete arteriosa può anche giocare un ruolo nello sviluppo di ICH e SAH. Per la SAH, ci sono forti prove di un’associazione del fumo con la formazione dell’aneurisma,36 la crescita,36 e la rottura.37 Juvela et al36,37 hanno dimostrato che il fumo attuale e l’uso recente di alcolici pesanti sono forti fattori di rischio per la SAH aneurismatica negli uomini e nelle donne. Inoltre, altri fattori legati alla biologia degli aneurismi cerebrali sono stati collegati al fumo: La presenza di aneurismi cerebrali multipli in soggetti con38 e senza39 SAH era altamente correlata allo stato di fumatore e al sesso femminile, e il rischio di formazione di nuovi aneurismi e di crescita di aneurismi noti era fortemente associato al fumo e al sesso femminile per una crescita di ≥1 mm e solo al fumo per una crescita di ≥3 mm in un periodo medio di follow-up di ≈19 anni. Questi dati forniscono un ulteriore supporto alla nozione che il fumo è correlato al SAH e alla biologia dell’aneurisma attraverso un effetto diretto sulla vascolarizzazione cerebrale. Per l’ICH, l’aumento del rischio osservato nei fumatori ha meno supporto biologico che per il SAH, e i possibili meccanismi dell’associazione sono al momento speculativi. Tra i potenziali mediatori dell’associazione tra fumo attuale e ICH, il noto aumento della pressione sanguigna40 e l’evidenza di un danno alle pareti arteriose30 nei fumatori possono giocare un ruolo nel causare la rottura delle piccole arterie intraparenchimali che causano l’ICH.

La forza di questo studio è che, dato il gran numero di casi di ictus, abbiamo avuto sufficiente potere per valutare prospetticamente l’associazione tra fumo e sottotipi di ictus emorragico. Tutti i casi di ictus sono stati confermati da una dettagliata revisione delle cartelle cliniche, e l’accordo interrater nella classificazione dell’ictus è stato eccellente per tutto il periodo dello studio.24,25 Inoltre, il >90% dei casi di ictus emorragico aveva dati di imaging di conferma, e i casi rimanenti sono stati diagnosticati da prove positive dalla puntura lombare e/o dai rapporti autoptici. Nessuno dei casi emorragici è stato solo autodenunciato senza ulteriori prove diagnostiche di ICH o SAH. Le informazioni sullo stato di fumatore e sulla quantità di sigarette fumate sono state aggiornate durante il periodo di follow-up; quindi, i cambiamenti nello stato di fumatore o nella quantità di sigarette fumate potrebbero essere incorporati nell’analisi.

Ci sono diverse limitazioni a questo studio. Una deriva dall’uso di dati che riguardano solo la maggior parte (92,1%) dei medici maschi bianchi. Quindi, l’estrapolazione dei risultati alle donne o alle minoranze è solo speculativa. Inoltre, la bassa prevalenza di fumatori attuali nel PHS può aver portato a una sottostima del vero effetto del fumo sull’ictus. Inoltre, i partecipanti al PHS che hanno subito un esito fatale legato al fumo (ad esempio, infarto del miocardio) aggiungono alla sottostima dell’effetto del fumo sull’ictus. Le informazioni su tutte le covariate, come tutti i dati nel PHS, sono state raccolte da questionari autosomministrati. Anche se è probabile che i medici forniscano informazioni sulla salute in modo appropriato, alcune delle informazioni potrebbero non essere accurate. In diversi studi di convalida di altre coorti, tuttavia, le autovalutazioni del fumo41 e di altri fattori di rischio cardiovascolare sono risultate affidabili.42,43 Poiché abbiamo avuto pochissimi casi di SAH, la stima dell’effetto del fumo sulla SAH è imprecisa, nonostante sia statisticamente significativa. Avevamo 40 soggetti con informazioni mancanti sullo stato del fumo al basale, 5 dei quali hanno avuto un ictus successivo; poiché tutti e 5 gli eventi di ictus erano non emorragici, i dati mancanti non hanno avuto alcun impatto sulle conclusioni raggiunte sull’associazione tra fumo e ictus emorragico.

In sintesi, questo studio prospettico con >17 anni di follow-up e informazioni aggiornate sul fumo stabilisce che il fumo è un fattore di rischio per ICH. L’effetto del fumo sull’ICH è circa della stessa entità del fumo sull’ictus ischemico ma meno potente del fumo sulla SAH. I nostri risultati si aggiungono ai molteplici benefici per la salute che si possono ottenere astenendosi dal fumo di sigaretta.

Note a piè di pagina