Circuito di base dei gangli basali
I ruoli dei gangli basali sono complessi e includono (1) la selezione mirata dei movimenti previsti (selezione, iniziazione, inibizione e terminazione) che sono stati appresi tramite ripetizione e allenamento (scrittura, discorso, movimenti oculari, movimenti del tronco, masticazione, vocalizzazione e abitudini); (2) apprendimento, acquisizione e adattamento di nuovi comportamenti; e (3) sviluppo di abitudini dipendenti dal rinforzo. I gangli della base possono agire in modo molto efficiente per selezionare un’azione appropriata in un particolare contesto (Hikosaka, 2009). Inoltre, i gangli della base contribuiscono anche a una vasta gamma di funzioni cognitive che guidano i comportamenti. Queste funzioni includono l’apprendimento, la memoria, l’abilità, la pianificazione, la commutazione, la sequenza, il tempismo e l’elaborazione delle ricompense e di altri feedback.
I gangli della base sono parti di circuiti o loop coinvolti nella catena corteccia-bangli della base-talamo-corteccia; i gangli della base possono essere raggruppati funzionalmente in quattro categorie: (1) nuclei di ingresso, lo striato e il STN che ricevono gli input corticali; (2) nuclei di uscita, GPi e SNr che proiettano al talamo e al tronco cerebrale; (3) nucleo di connessione, GPe che collega i nuclei di ingresso ai nuclei di uscita; e (4) nucleo modulatore, SNc che modula l’attività dei gangli della base (Figura 6).
Figura 6. Segregazione funzionale delle vie dirette attraverso i gangli della base (modificato dopo Alexander et al., 1986). Sono coinvolti il circuito motorio/sensoriale, associativo/cognitivo o i territori limbici di regioni specifiche della corteccia cerebrale, lo striato, il pallido pars interna, la substantia nigra pars reticulata e i nuclei specifici e intralaminari. cdm GPi, globus pallidus dorsomediale caudale pars interna; cl GPi, globus pallidus caudolaterale pars interna; cl SNr, substantia nigra caudolaterale pars reticulata; CMl, nucleo mediano centrale parte laterale; CMm, nucleo mediano centrale parte mediale; ldm GPi, globus pallidus dorsomediale laterale pars interna; MDmc, nucleo talamico mediodorsale parte magnocellulare; MDpc, nucleo mediodorsale talamico parte parvocellulare; MDpl, nucleo mediodorsale talamico parte paralaminare; mdm GPi, globus pallidus mediale dorsomediale pars interna; nc, nucleo; PFa, nucleo parafascicolare parte anteriore; PFc, nucleo parafascicolare parte caudale; pm MDmc posteromediale nucleo mediodorsale talamico parte magnocellulare; rd SNr: rostrodorsal substantia nigra pars reticulata; rm SNr, rostromedial substantia nigra pars reticulata; rl GPi, rostrolateral globus pallidus pars interna; l VAmc, nucleo talamico ventroanteriore laterale parte magnocellulare; m VAmc nucleo talamico ventroanteriore mediale parte magnocellulare; VApc, nucleo talamico ventroanteriore parte parvocellulare; vl GPi, globus pallidus ventrolaterale pars interna; VLm, nucleo talamico ventrolaterale parte mediale; VLo, nucleo talamico ventrolaterale parte orale; vl SNr, substantia nigra ventrolaterale pars reticulata; VP, pallidum ventrale.
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Generalmente, lo striato come nucleo di input riceve input glutammatergici eccitatori dalla corteccia cerebrale. I neuroni di proiezione dello striato innervano i nuclei di uscita, GPi/SNr, attraverso due vie diverse: (1) la via diretta (MSN con GABA, sostanza P, e dynorphin progetto direttamente al GPi/SNr) e (2) la via indiretta (MSN con GABA e enkephalin progetto indiretto e polisinaptico al GPi/SNr attraverso il GPe e STN) (Albin, Young, & Penney, 1989; Anderson, 2009; Baev et al, 2002; Kravitz, Tye, & Kreitzer, 2012).
L’eccitazione dei neuroni striatali attraverso la via monosinaptica diretta ha effetti inibitori sui neuroni GPi/SNr. Poiché i neuroni GPi/SNr sono inibiti dal GABA dei MSN, essi stessi rilasciano meno GABA ai loro terminali talamici, permettendo così ai nuclei talamici di proiettare verso le aree corticali e aumentando così l’influenza eccitatoria sulla corteccia. I risultati comportamentali di questa catena diretta sono l’attivazione locomotoria e i movimenti. I segnali eccitatori dei neuroni striatali attraverso la via indiretta hanno effetti eccitatori sui neuroni GPi/SNr perché entrambe le proiezioni striato-GPe e GPe-STN sono inibitorie (l’effetto netto è una disinibizione dei neuroni GPi/SNr) e le proiezioni STN-GPi/SNr sono eccitatorie. Successivamente, l’aumento dell’attività dei neuroni GPi/SNr porta ad un aumento del rilascio di GABA nei nuclei talamici, il che porta ad una diminuzione delle proiezioni eccitatorie talamocorticali. Alla fine, questo effetto si traduce in una riduzione dell’attività locomotoria e del movimento.
L’eccitazione dalla corteccia cerebrale, in aggiunta al circuito dei gangli della base, viene inoltrata direttamente e con velocità di conduzione al STN in modo somatotopicamente organizzato. Il STN può quindi essere considerato anche un nucleo di input dei gangli della base, formando una terza via, la via iperdiretta. Qui, i neuroni STN che ricevono l’input corticale proiettano monosinapticamente al GPi/SNr.
I nuclei di uscita dei gangli della base, i neuroni GABAergici GPi/SNr, hanno alti tassi di scarica a riposo (40-100 Hz) che sottendono un’inibizione tonica dei neuroni nelle regioni target dei gangli della base in condizioni di riposo. L’aumento dell’attività delle afferenze striatali a questi neuroni porta a una riduzione del loro tasso di accensione e quindi a una ridotta inibizione (cioè disinibizione) dei loro obiettivi. Questa disinibizione è generalmente considerata un fattore chiave nel modo in cui i gangli della base influenzano il comportamento. Il risultato comportamentale di questa catena neuronale è l’attivazione/movimenti locomotori.
Il rilascio di dopamina striatale dai neuroni di proiezione SNc modula in modo differenziato i MSN nella via diretta e indiretta (almeno quando si tratta del modello di circuito classico; tuttavia, si veda Calabresi et al. (2014) per una visione più raffinata). La dopamina eccita i neuroni striatali attraverso i recettori D1 della dopamina nella via diretta, mentre inibisce i neuroni striatali nella via indiretta attraverso i recettori D2 della dopamina. Le conseguenze di questa modulazione della DA sono enormi. Il rilascio di DA nello striato provoca (1) il potenziamento del ciclo di feedback positivo alla corteccia attraverso la via diretta e (2) l’inibizione del feedback negativo alla corteccia attraverso la via indiretta.
Anche se il concetto di via diretta e indiretta è solido per molti aspetti, dati recenti parlano contro due vie completamente separate (Calabresi et al., 2014; Kravitz et al., 2012). Ci sono molte ulteriori connessioni intrinseche ed estrinseche dei vari nuclei dei gangli della base (Parent, 1990; Parent & Hazrati, 1993; Schmitt & Eipert, 2012) (Figura 4), ed è facilmente ipotizzabile che due tali coppie di catene di connessioni neuronali non possano spiegare completamente il ruolo dei gangli della base nello sviluppo di comportamenti complessi coordinati e diretti all’obiettivo (Redgrave et al., 2010).
Anche se sicuramente semplificato e attualmente in discussione, vari aspetti dell’attivazione/movimenti locomotori possono essere legati a diversi cicli o circuiti come sottolineato per la prima volta da Alexander et al. (1986). C’è una topografia morfologica e funzionale dalle connessioni corticali allo striato, dallo striato al pallido/SNr, da queste strutture di uscita al talamo e, infine, di nuovo alla corteccia. Questi cicli multipli paralleli, segregati ma allo stesso tempo parzialmente sovrapposti e funzionalmente distinti coinvolgono quindi le rispettive aree corticali, le parti corrispondenti dei gangli della base e i corrispondenti nuclei talamici e ritornano alla corteccia. Tuttavia, si dovrebbe tenere a mente che la maggior parte dei comportamenti probabilmente richiedono il ciclismo attraverso più cicli come un processo integrativo.
Generalmente, (1) motore, (2) oculomotore, (3) prefrontale dorsolaterale, (4) prefrontale orbitale e mediale, e (5) anterior cingular circuiti gangli basali o loop sono distinti (Figura 6). Altri riassumono i circuiti motori e oculomotori come circuiti sensorimotori, i circuiti prefrontali dorsolaterali e orbitali e mediali come circuiti associativi e cognitivi, e il circuito dei gangli della base cingolari anteriori come circuito limbico e motivazionale.
Il circuito motorio controlla l’esecuzione del movimento degli arti e dei movimenti assiali, cioè le aree premotorie coinvolte nei diversi aspetti della pianificazione motoria e la corteccia motoria coinvolta nell’esecuzione di questi piani. Il loop va dalle cortecce motorie (corteccia motoria primaria (M1), area motoria supplementare (SMA), area motoria cingolata, parte caudale (CMAc), e corteccia premotoria caudale (PM)), ai territori somatomotori dei gangli della base (putamen caudoventrale, GPe/GPi ventrolaterale, e STN dorsale – ogni territorio con organizzazione somatotopica), infine al VL del talamo per tornare alle cortecce originali (Wiesendanger & Wiesendanger, 1985) (Figura 6).
L’anello oculomotore controlla i movimenti oculari. Il loop va dal campo oculare frontale e dal campo oculare supplementare, alla parte centro-laterale della testa e del corpo del nucleo caudato, alla parte ventrale del GPe, alla parte ventrale del STN, alla parte dorsolaterale del SNr, infine al VAmc e al MDpl per tornare alle cortecce di origine (Figura 6). Altre proiezioni del SNr raggiungono il collicolo superiore.
Il loop prefrontale dorsolaterale è coinvolto nella memoria di lavoro, nello spostamento e nella pianificazione strategica dei comportamenti, cioè coinvolto nei processi cognitivi superiori o nelle cosiddette funzioni esecutive (Groenewegen & Uylings, 2010; Petrides & Pandya, 1999; Rolls, 2000). La corteccia prefrontale dorsolaterale proietta alla testa del nucleo caudato che proietta ai rispettivi ldm GPi e rl SNr, entrambi proiettati alle parti parvocellulari dei nuclei ventroanteriore e mediodorsale. Questi nuclei inviano efferenti alla corteccia prefrontale dorsolaterale (Figura 6).
Il circuito prefrontale orbitale e mediale è coinvolto/collegato con lo sviluppo di comportamenti basati sulla ricompensa e assomiglia in parte al circuito prefrontale dorsolaterale per quanto riguarda i relativi partner della catena. Entrambi i circuiti sono stati quindi riassunti come legati alla cognizione e al comportamento associativo.
Il loop cingolare anteriore è coinvolto nel sistema limbico, nell’emozione, nella motivazione e nella tossicodipendenza (Koob & Nestler, 1997). Partendo dalla corteccia cingolata anteriore, va allo striato ventrale, al pallido ventrale e al GPi rostrolaterale e SNr rostrodorsale, ulteriormente al nucleo mediodorsale (pm MDmc) (e nucleo habenulare laterale), e infine di nuovo alla corteccia cingolata anteriore (Figura 6).
Le malattie con sintomi legati a disturbi nei gangli della base sono frequenti. Soprattutto nel PD e nella malattia di Huntington – anche se i sintomi motori sono più evidenti – i gangli della base contribuiscono a una vasta gamma di funzioni cognitive alterate. Così, i sintomi includono carenze in associazione e motivazione-driven compiti come l’apprendimento, la memoria, le competenze, la pianificazione, la commutazione, la sequenza, il tempo, e l’elaborazione delle ricompense (Albin et al., 1989; Baev et al., 2002; Marsden, 1984; Nelson & Kreitzer, 2014).