Gli oppioidi a lunga durata d’azione possono aiutare ad alleviare il dolore associato alle cefalee croniche quotidiane gravi e refrattarie.
Le opzioni terapeutiche per i pazienti con cefalea cronica quotidiana (CDH) grave e refrattaria rimangono limitate. Le scelte includono oppioidi; 1,2 anfetamine; inibitori delle monoaminoossidasi (MAOI), 3 con o senza antidepressivi triciclici, beta-bloccanti o calcio bloccanti; triptani giornalieri; o diidroergotamina (DHE).4 L’uso di oppioidi giornalieri per il dolore non maligno, come la CDH, rimane un po’ controverso.5,6 Studi precedenti hanno dimostrato che in un piccolo numero di pazienti con cefalea refrattaria, gli oppioidi possono migliorare notevolmente la qualità della vita.1,2
Mentre gli oppioidi a breve durata d’azione portano spesso a cefalee di rimbalzo e a un uso eccessivo, questo non si osserva altrettanto spesso con quelli ad azione più lunga. Questo studio confronta tre diversi oppioidi a lunga durata d’azione in pazienti con cefalea cronica quotidiana grave: morfina solfato a rilascio prolungato (SR), metadone e ossicodone a rilascio controllato (CR).
Metodi
I pazienti di questo studio, di età compresa tra 22 e 62 anni, erano tutti pazienti a lungo termine della Robbins Headache Clinic. Ogni paziente aveva una diagnosi di cefalea cronica quotidiana, refrattaria ai soliti regimi farmacologici. I pazienti sono stati intervistati dopo sei mesi di terapia con oppioidi. Sono stati valutati l’efficacia, gli effetti collaterali e la qualità della vita.
Pazienti con morfina solfato a rilascio prolungato (SR)
Sessantasette pazienti, di età compresa tra 22 e 62 anni, sono stati sottoposti a morfina SR (Kadian). Trentuno di questi pazienti hanno interrotto la morfina prima dei sei mesi a causa della mancanza di efficacia e/o degli effetti collaterali.
Dose di morfina SR: La morfina a rilascio prolungato è stata dosata inizialmente a 20 mg al giorno, e solitamente aumentata dopo quattro giorni a 20 mg ogni 12 ore. Ventisei dei 36 pazienti che sono rimasti con il farmaco hanno continuato con 20 mg ogni 12 ore. Sette pazienti rimasero solo a 20 mg, una volta al giorno, e tre furono aumentati a 50 mg una volta al giorno. Queste sono dosi relativamente basse di morfina. Se sembravano necessarie dosi più elevate, la morfina a rilascio prolungato veniva interrotta, e venivano esplorate diverse opzioni farmacologiche.
Farmacocinetica della morfina SR: La morfina solfato utilizzata in questo studio era una formulazione orale di pastiglie a rilascio prolungato contenute in una capsula di gelatina. Per il dolore da cancro, questa formulazione viene spesso dosata una volta al giorno. La farmacocinetica è lineare e circa il 20-40% della dose orale raggiunge la circolazione sistemica.7,8 Questa forma di morfina raggiunge lo stato stazionario in due giorni e mantiene livelli ematici adeguati fino a 24 ore dopo una singola dose. Molti pazienti nello studio attuale hanno trovato che il dosaggio due volte al giorno era più efficace di una volta al giorno. Il tempo al Tmax è lungo (8,6 ore) dopo una dose. La Cmin è più alta, con una Cmax simile, rispetto ad altre forme disponibili di morfina a lunga durata d’azione.7
Con questa formulazione, la “astinenza da fine dose” si vede raramente.
Metadone
Sessantasei pazienti, 53 donne e 13 uomini dai 26 ai 58 anni, sono stati messi sotto metadone. Trentadue pazienti hanno interrotto il metadone prima dei sei mesi per mancanza di efficacia e/o effetti collaterali.
Dose di metadone: Le dosi sono state iniziate a 2,5 mg (metà di una compressa da 5 mg), e sono state aumentate lentamente, come tollerato, fino a 5 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose veniva spinta fino al limite di 30 mg al giorno. La dose media era di 10 mg al giorno, una quantità relativamente piccola di metadone. Due pazienti sono stati mantenuti con solo 2,5 mg al giorno.
Farmacocinetica del metadone: La lunga, ma imprevedibile, emivita del metadone (emivita media di 24 ore) è sia un vantaggio che una responsabilità.9 I mal di testa di rimbalzo di solito non si osservano, ma tipicamente un accumulo di farmaco produce effetti collaterali cognitivi. La dose deve essere attentamente titolata. Il metadone produce un effetto analgesico che persiste da cinque a otto ore; tuttavia, questo può essere più lungo.10 Dopo quattro a sette giorni di dosaggio a intervalli fissi, l’analgesia sostenuta può essere mantenuta. Una dose più piccola può allora essere richiesta per evitare l’accumulo di farmaco. Il metadone orale è più forte della morfina orale, e 20-30 mg di metadone equivalgono a 60-90 mg di morfina.11 Il metadone orale ha una biodisponibilità dell’85%, con un rapporto tra potenza orale e parenterale di 1:2.
| Rilievo | Morfina (n=67) | Metadone (n=66) | Ossicodone (n=52) |
| da 0 a 25% (nessun sollievo) | 36% (24/67) | 41% (27/66) | 46% (24/52) |
| 25-50% (lieve) | 13% (9/67) | 8% (5/66) | 17% (9/52) |
| 50 a 75% (moderato) | 21% (14/67) | 24% (16/66) | 21% (11/52) |
| 75 al 100% (eccellente) | 30% (20/67) | 27% (18/66) | 15% (8/52) |
| Sollievo eccellente combinato | |||
| e moderato | 51% (34/67) | 51% (34/66) | 36% (19/52) |
Assunzione controllataRelease (CR) Oxycodone
Cinquantadue pazienti, di età compresa tra 24 e 57 anni, sono stati messi sotto ossicodone CR (Oxycontin). Trentatré pazienti hanno interrotto l’ossicodone CR prima dei sei mesi, a causa della mancanza di efficacia e/o di effetti collaterali.
Dose di ossicodone CR: L’ossicodone è stato dosato inizialmente a 10 mg una o due volte al giorno. Se necessario, la dose veniva spinta fino ad un limite di 20 mg tre volte al giorno (60 mg al giorno massimo). La dose media giornaliera era di 32 mg.
Farmacocinetica dell’ossicodone CR: La biodisponibilità dell’ossicodone CR è uguale all’ossicodone a rilascio immediato (IR), ma il tempo al Tmax è ritardato (1,5 ore per l’ossicodone IR, e tre ore per l’ossicodone CR).12 Il tempo all’inizio del sollievo con l’ossicodone CR è di circa un’ora rispetto ai 40 minuti per l’ossicodone IR.13 La durata del sollievo è da otto a 12 ore per l’ossicodone CR, rispetto a sei-sette ore per l’ossicodone IR.13 La maggior parte dei pazienti rimedia a 12 ore con l’ossicodone CR, rispetto a otto-nove ore con la forma IR.
Con l’ossicodone CR, c’è un modello di assorbimento bifasico: rilascio iniziale, seguito da un rilascio prolungato e costante. I livelli di ossicodone CR rimangono costanti per oltre 12 ore dopo la somministrazione di ossicodone CR.12,14 I livelli minimi sono circa il 50% del picco. I livelli plasmatici sono costanti con l’ossicodone CR, rispetto all’imprevedibilità del metadone. Raddoppiando la dose da 10 mg a 20 mg si raddoppiano le concentrazioni di picco e di depressione.14,15
L’ossicodone a rilascio controllato è disponibile in compresse da 10 mg, 20 mg e 40 mg. L’ossicodone CR 10 mg ogni 12 ore è efficace quanto 5 mg della forma IR ogni sei ore.13 La maggior parte dei pazienti con dolore cronico non maligno ha bisogno di 20-40 mg al giorno. L’ossicodone viene demetilato a noroxycodone e ossimorfone.13 Mentre l’effetto analgesico del noroxycodone è trascurabile, l’ossimorfone è attivo. Tuttavia, è l’ossicodone stesso il farmaco principale responsabile dell’analgesia.15
Risultati
E’ stata valutata l’efficacia degli oppioidi a lunga durata d’azione in pazienti con grave cefalea cronica quotidiana. La tabella 1 illustra i risultati dello studio.
Effetti collaterali
Ogni farmaco ha la sua parte di effetti collaterali. Le tabelle 2, 3 e 4 mostrano gli effetti collaterali e la loro incidenza.
Qualità della vita
I pazienti con morfina SR non sono stati valutati per la qualità della vita, ma i pazienti dello studio che hanno preso metadone e ossicodone CR sì. Le tabelle 5 e 6 delineano i risultati.
| Effetto Collaterale | Numero | % |
| Constipazione | 21 | 30 |
| Sonnolenza | 18 | 26 |
| Nausea o vomito | 17 | 25 |
| Aumento del mal di testa | 6 | 9 |
| Bocca secca | 5 | 7 |
| Ansia o iperattività | 5 | 7 |
| Visione offuscata | 5 | 7 |
| Prurito/arrossamento | 4 | 6 |
| Insonnia | 4 | 6 |
| Vertigini/capogiri | 3 | 4 |
| Depressione | 2 | 3 |
| Difficoltà di concentrazione | 2 | 3 |
| Anoressia | 1 | 1.5 |
| Dolore muscolare | 1 | 1.5 |
| Effetto Collaterale | Numero | % |
| Fatica | 13 | 20 |
| Vertigini/capogiri | 13 | 20 |
| Costipazione | 12 | 18 |
| Confusione | 9 | 14 |
| Nausea/ disturbi GI | 9 | 14 |
| Sudorazione profusa | 6 | 9 |
| Rash (allergico) | 2 | 3 |
| Effetto Collaterale | Numero | % |
| Constipazione | 17 | 33 |
| Somnolenza | 15 | 29 |
| Nausea | 14 | 27 |
| Vomito | 6 | 12 |
| Aumento del mal di testa | 5 | 10 |
| Bocca secca | 4 | 8 |
| Stordimento/stordimento | 4 | 8 |
| Prurito | 3 | 6 |
| Ansia o nervosismo | 3 | 6 |
| Euforia | 3 | 6 |
| Visione offuscata | 2 | 4 |
| DIfficoltà di concentrazione | 2 | 4 |
| Insonnia | 2 | 4 |
| Anoressia | 1 | 2 |
| Ai pazienti che hanno continuato con il metadone sono state poste le seguenti domande relative alla qualità della vita: | ||
| Sì | No | |
| Il rendimento lavorativo, o il lavoro come casalinga, è migliorato significativamente? | 88% | 12% |
| Il suo rapporto con il coniuge è migliorato significativamente? | 74% | 26% |
| Il suo rapporto con i figli o gli amici è migliorato significativamente? | 82% | 18% |
| Ha avuto un miglioramento nell’attività sessuale o nella sua vita sessuale? | 53% | 47% |
| Ai pazienti che hanno continuato con l’ossicodone CR sono state poste le seguenti domande relative alla qualità della vita: | ||
| Sì | No | |
| Il rendimento lavorativo, o il lavoro come casalinga, è migliorato significativamente? | 84% | 16% |
| Il suo rapporto con il coniuge è migliorato significativamente? | 79% | 21% |
| I suoi rapporti con i suoi figli o amici sono migliorati significativamente? | 68% | 32% |
Dipendenza e precedente abuso di oppiacei da prescrizione
Il comportamento di dipendenza dal farmaco è stato osservato nel sei per cento dei pazienti con morfina SR, nel tre per cento di quelli con metadone, e nel 13 per cento dei pazienti con ossicodone CR.
Il precedente abuso di oppiacei su prescrizione non si è necessariamente tradotto in un uso eccessivo o abuso degli oppioidi a lunga durata d’azione. Tra i pazienti con morfina SR, 22 dei 67 (33%) avevano precedentemente abusato di oppiacei a breve durata d’azione; 14 di questi 22 (64%) avevano un sollievo moderato o eccellente a sei mesi. Questi 14 non hanno mostrato comportamenti di dipendenza verso la morfina SR.
Nel gruppo del metadone, 16 pazienti su 66 (24%) avevano precedentemente abusato di oppiacei a breve durata d’azione. Solo uno di questi 16 ha abusato del metadone. Sette di questi 16 pazienti (44%) si sono comportati bene con il metadone a lungo termine, con un sollievo moderato o eccellente. L’abuso precedente di oppiacei non è stato esaminato nel gruppo ossicodone CR.
Tolleranza
La tolleranza si è sviluppata in 19 dei 34 pazienti (56%) che hanno continuato con morfina solfato a rilascio prolungato per sei mesi. È stato fatto ogni sforzo per non aumentare la dose giornaliera. La morfina SR fu interrotta se i pazienti richiedevano più di 50 mg al giorno.
La tolleranza fu vista in 12 dei 34 pazienti (35%) che continuarono con il metadone per almeno sei mesi. Mentre la dose è stata aumentata a 30 mg al giorno in diversi pazienti, se erano richieste dosi maggiori, il metadone è stato interrotto.
La tolleranza si è sviluppata anche in 12 dei 19 pazienti (63%) che hanno continuato con ossicodone CR per sei mesi.
L’astinenza
Tra i tre oppioidi, il metadone ha prodotto i sintomi di astinenza più gravi e prolungati. Diversi pazienti hanno avuto sintomi di astinenza prolungati, fino a sei settimane, anche dopo la sospensione del metadone.
Efficacia degli oppioidi in pazienti con ansia o depressione
Nel gruppo della morfina SR, 29 dei 67 pazienti (43%) avevano una diagnosi di ansia. Tredici dei 29 (45%) pazienti con ansia hanno fatto bene a lungo termine con la morfina.
Trentasei dei 67 pazienti (54%) nel gruppo della morfina SR sono stati precedentemente diagnosticati con la depressione. Diciotto dei 36 pazienti (50 per cento) hanno fatto bene a lungo termine, con un sollievo moderato o eccellente dopo sei mesi.
Ansia e depressione non sono state formalmente studiate nei gruppi metadone o ossicodone CR.
I pazienti di questo studio avevano una lunga storia di gravi mal di testa cronici quotidiani poco reattivi ai soliti farmaci preventivi. A causa del miglioramento della qualità della vita, erano disposti a tollerare gli effetti collaterali, la scomodità di ottenere gli oppioidi e lo stigma associato. Nello studio attuale, l’efficacia è stata valutata su sei mesi. I tassi di abbandono più alti sono stati riscontrati su periodi di tempo più lunghi. Tuttavia, molti pazienti hanno interrotto gli oppioidi per diversi mesi e hanno sperimentato una maggiore efficacia dopo aver ricominciato. Altri sono passati a un altro oppioide a lunga durata d’azione quando quello attuale non era più efficace.
Dopo sei mesi di terapia, una percentuale più alta di pazienti ha continuato con morfina SR o metadone che con ossicodone CR. La morfina SR e il metadone hanno fornito un sollievo moderato o eccellente in una percentuale maggiore di pazienti rispetto all’ossicodone CR. Tra coloro che hanno continuato con il farmaco, la qualità della vita è stata notevolmente migliorata.
Gli effetti collaterali sono una delle ragioni principali per l’interruzione degli oppioidi. La costipazione può essere molto grave. Mentre molti degli effetti avversi, come la stitichezza, possono diminuire nel tempo, questo non è sempre il caso. È iniziata la ricerca di un nuovo farmaco che inverte la stitichezza indotta dagli oppioidi e permetterebbe a più pazienti di rimanere in cura. Anche la stanchezza è spesso un problema tra i pazienti con CDH, e questo può essere esacerbato dagli oppioidi. A volte, contrastiamo questo fenomeno con farmaci stimolanti. Anche se questo aumenta la potenziale dipendenza, gli stimolanti possono essere utili per il mal di testa e la fatica. La nausea associata agli oppioidi è difficile da combattere. Generalmente non vogliamo aggiungere altri farmaci per trattare gli effetti avversi.
Sebbene la tolleranza agli oppioidi sia stata osservata frequentemente, è stato fatto ogni sforzo per non accelerare la dose. In questi pazienti sono state utilizzate basse dosi, con una media di 40 mg al giorno per la morfina SR, 10 mg per il metadone e 32 mg per l’ossicodone CR. Per il trattamento a lungo termine della CDH, è importante mantenere il paziente a dosi relativamente basse di oppioidi. Nella nostra esperienza, quei pazienti che richiedono grandi dosi di oppioidi giornalieri raramente sono in grado di continuare a prenderli per periodi di tempo prolungati.
La dipendenza dagli oppioidi a lunga durata d’azione era relativamente poco comune. Nella valutazione della dipendenza da oppioidi su prescrizione, i criteri del DSM IV e dell’OMS sono inadeguati. Abbiamo bisogno di criteri separati per la determinazione dell'”abuso di oppioidi da prescrizione”.16
Gli indicatori dovrebbero servire da avvertimento al medico che il paziente potrebbe abusare del farmaco. Sono il grado, la frequenza e la pervasività con cui i criteri si verificano che determinano se l’oppioide deve essere interrotto. Sfortunatamente, poiché si tratta di pazienti “al capolinea”, ci sono poche scelte alternative disponibili. Tuttavia, quando si verifica l’abuso, è pericoloso per il paziente e per il medico continuare a prescrivere oppioidi.
Una risposta positiva agli oppioidi a breve durata d’azione è spesso una buona indicazione che il paziente farà bene con i farmaci ad azione più lunga. Un precedente uso eccessivo di oppioidi non predice accuratamente l’abuso dei farmaci a lunga durata d’azione.1 Un certo numero di pazienti che hanno precedentemente fatto un uso eccessivo di oppioidi a breve durata d’azione si sono comportati bene per anni con quelli a lunga durata d’azione. Tuttavia, in generale, un precedente uso eccessivo degli oppioidi a breve durata d’azione è preoccupante e richiede un monitoraggio più attento, quando si prescrivono quelli a lunga durata d’azione. L’uso eccessivo di oppioidi è più probabile nei pazienti con le seguenti diagnosi: disturbi di personalità borderline o narcisistici (e, in misura minore, altri disturbi di personalità); gravi disturbi d’ansia; precedente abuso di oppioidi, droghe o alcol (particolarmente recente);18 e situazioni familiari instabili o abusive.19
Gli oppioidi possono alleviare la depressione in alcuni pazienti attraverso un effetto diretto o diminuendo il dolore del mal di testa. Alcuni pazienti diventano depressi come effetto avverso del farmaco stesso. In uno studio precedente (presentato per la pubblicazione) che riguardava la morfina SR per la CDH grave, i pazienti depressi, quando sono stati valutati dopo sei mesi, hanno fatto altrettanto bene dei pazienti non depressi. La depressione nell’astinenza da oppiacei è più probabile con il metadone che con gli altri.1 Il disturbo bipolare si osserva più frequentemente nella popolazione emicranica.20,21 L’abuso di sostanze è comune tra i bipolari. Come gruppo, i pazienti con una diagnosi di disturbo bipolare avevano maggiori probabilità di fare un uso eccessivo di oppioidi, in particolare quando non erano adeguatamente trattati con stabilizzatori dell’umore.1 Tuttavia, un certo numero di pazienti bipolari si sono comportati bene con oppioidi a lunga durata d’azione.1
Gli oppioidi sono ansiolitici per molti pazienti. Tuttavia, questo effetto non si è necessariamente tradotto in meno mal di testa. I pazienti occasionalmente hanno fatto un uso eccessivo del farmaco a causa dell’ansia. In un altro studio precedente (presentato per la pubblicazione) che coinvolgeva la morfina SR per la CDH grave, i pazienti ansiosi rispondevano all’oppioide allo stesso tasso di quelli senza ansia. In studi precedenti, il metadone aveva maggiori probabilità di ridurre l’ansia rispetto all’ossicodone CR.1 Mentre i pazienti ansiosi possono beneficiare degli effetti ansiolitici degli oppioidi, questo può portare a un uso eccessivo. In questi pazienti, se gli oppioidi non hanno diminuito significativamente il mal di testa, sono stati interrotti.
Mentre i tassi di successo a lungo termine possono essere relativamente bassi con gli oppioidi, questi pazienti hanno poche opzioni. I vantaggi degli oppioidi a lunga durata d’azione nel trattamento del dolore cronico sono diversi: 1) evitare il fenomeno della “fine della dose”, con “mini-ritiri” (ritiri downslope) nel corso della giornata; 2) meno ossessione per l’attesa della dose successiva, dosaggio due volte al giorno invece del dosaggio prn; 3) livelli ematici più stabili; 4) acetaminofene e aspirina, in combinazione con i narcotici, non sono presenti in questi preparati ad azione più lunga; e 5) diminuzione del rischio di dipendenza.22,23
Le conseguenze sanitarie e psicologiche del dolore cronico non trattato sono impressionanti. La qualità della vita soffre molto quando il dolore non è controllato.24 Il suicidio è un rischio maggiore in questa popolazione.25,26 Nonostante questi fattori, il dolore cronico non maligno e la cefalea cronica quotidiana rimangono sottotrattati. Le ragioni di ciò sono: la paura degli effetti collaterali e la paura della dipendenza tra i pazienti e i medici; la paura (giustificata) dei medici dell’ira delle commissioni mediche, della DEA e dei tribunali;27 il sistema sanitario pone il dolore relativamente in basso nella sua scala di priorità; e la conoscenza insufficiente del trattamento del dolore cronico non maligno.28,29
Per un numero limitato di pazienti con CDH grave e refrattario, gli oppioidi a lunga durata d’azione possono essere efficaci e migliorare la qualità della vita. Con un’adeguata selezione dei pazienti e un attento monitoraggio, gli oppioidi meritano un ruolo nel trattamento della cefalea cronica quotidiana. n
Segnali di abuso di oppioidi
- Il paziente dimostra una preoccupazione schiacciante o un’ossessione per il farmaco;
- Ci sono molteplici chiamate e disturbi in ufficio riguardo al farmaco;16
- Gran parte del tempo della visita in ufficio è speso in discussioni sul farmaco;
- Il paziente chiama continuamente in anticipo per le ricariche;
- Il paziente chiama con storie come: “Il farmaco è caduto nel lavandino”, “L’ho lasciato in una stanza d’albergo”, “Il mio amico si è fatto male ed era disperato e gliene ho dato un po’”, “Il mio amico è un drogato e l’ha rubato”, “La farmacia me ne ha dato solo metà”, o “Ho bisogno del doppio in una volta sola a causa dell’assicurazione”;
- Uso concomitante di altre droghe che creano dipendenza o illecite;
- Vendere il farmaco;
- Il paziente ha ottenuto farmaci simili da altri medici;
- C’è un’accelerazione della dose senza un’adeguata discussione con il medico.17
- 1. Robbins L. Oppioidi a lunga durata d’azione per la cefalea cronica quotidiana grave. Headache Quarterly. 1999. 10(2):135-139.
- 2. Robbins L. oppioidi a lunga durata d’azione (metadone) per la cefalea cronica quotidiana refrattaria: Qualità della valutazione della vita. Headache Quarterly. 1997. 8(3):234-236.
- 3. Anthony M, Lance JW. Inibizione della monoammina ossidasi nel trattamento dell’emicrania. Arch Neurol. 1969. 21:263-268.
- 4. Robbins L. Emicrania farmaci preventivi. In: 2a edizione – Gestione della cefalea e farmaci per la cefalea. New York: Springer-Verlag; 2000. 61-63.
- 5. Turk DC, Brody MC. Quale posizione assumono i membri medici dell’APS sulla terapia cronica con oppioidi? Bull Am Pain Soc. 1992. 2:1-5.
- 6. Portenoy RK. Terapia oppioide cronica nel dolore non maligno. Pain Symptom Mgmt. 1990. 5:46-61.
- 7. Kadian, dicembre 1997. Elizabeth, NJ: Faulding Laboratories.
- 8. Broomhead A, West R, Kadirgamanathan G, Knox K, Krueger D, Malick J. Biodisponibilità comparativa delle capsule di morfina solfato a rilascio prolungato rispetto ai pellet. Clin Drug Invest. 1997. 14(2):137-145.
- 9. Fainsinger R, Schoeller T, Bruera E. Metadone nella gestione del dolore da cancro: Una revisione. Dolore. 1993. 52:137-147.
- 10. Halpern LM, Bonica JJ. Analgesici. In: Farmaci di scelta (Modell W, ed). St. Louis: CV Mosby 1984. 207-247.
- 11. Bonica J, Ventafridda V. Cancro dolore. La gestione del dolore, Volume 1 (Bonica J, ed). Filadelfia: Lea & Febiger 1989. 427.
- 12. Grandy R, Reder R, Fitzmartin R, Benziger D, Kaido R. Confronto farmacocinetico stato-stato di ossicodone a rilascio controllato (Oxycontin) vs. ossicodone liquido orale. J Clin Pharmacol. 1994. 34:1015. (Abstract)
- 13. Sunshine A, Olson N, Colon A, Rivera J, Fitzmartin R, Grandy R. Onset and duration of analgesia for controlled-release vs. immediate-release oxycodone alone and in combination with acetaminophen in post-perative pain. Clin Pharmacol Ther. 1995. 57:137. (Abstract)
- 14. Roth S, Burch F, Fleischmann R, Iwan T, Fitzmartin R, Kaido R, et al. Rapporti PK/PD in pazienti che ricevono ossicodone a rilascio controllato (CR). Clin Pharmacol Ther. 1995. 57:165. (Abstract)
- 15. Benziger D, Levy S, Fitzmartin R, Reder R. Proporzionalità della dose di 10, 20 e 40 mg di ossicodone cloridrato a rilascio controllato (Oxycontin). Farmacoterapia. 1995. 15:391.
- 16. Chabal C, Miklavz E, Jacobson L, Mariano A, Chaney E. Prescrizione abuso di oppiacei in pazienti con dolore cronico: Criteri clinici, incidenza e predittori. Clin J Dolore. 1997. 13:150-155. (Abstract).
- 17. Robbins L. Oxycodone CR, un oppioide a lunga durata d’azione, per la grave cefalea cronica quotidiana. Headache Quarterly. 1999. 19:305-309.
- 18. Dunbar SA, Katz NP. Terapia cronica con oppioidi per il dolore non maligno in pazienti con una storia di abuso di sostanze: Relazione di 20 casi. J Pain Symptom Mgmt. 1996. 11:163-171.
- 19. Portenoy RK, Foley KM. Uso cronico di analgesici oppioidi nel dolore non maligno: Relazione di 38 casi. Pain. 1986. 25:171-186.
- 20. Breslau N, Emicrania, salute fisica e disturbi psichiatrici: Uno studio epidemiologico prospettico in giovani adulti. J Psychiat Res. 1993. 27:211-221.
- 21. Breslau N, Merikangas K, Bowden CL. Comorbidità di emicrania e disturbi affettivi maggiori. Neurologia S. 1994. 44:S17-S22.
- 22. Shannon CN, Baranowski AP. Uso di oppioidi nel dolore non-cancro. Br J Hosp Med. 1997. 58(9):459-63.
- 23. Kermode-Scott B. Dolore cronico non maligno. Considerare l’uso di oppioidi. Can Fam Physician. 1997. 43:1011-3.
- 24. Dellasega K. Approcci farmacologici al dolore cronico nell’adulto. Infermiera pratica. 1997. 22:20-25.
- 25. Liebeskind JC. Il dolore può uccidere. Pain. 1991. 44:3-4.
- 26. Hitchcock LS, et al. L’esperienza del dolore cronico non maligno. J Pain Symptom Mgmt. 1994. 9:312-318.
- 27. Robbins L. oppioidi giornalieri (metadone) per la cefalea cronica quotidiana refrattaria. Headache Quarterly. 1996. 7(1):39-42.
- 28. Pappagallo M, Heinberg LJ. Questioni etiche nella gestione del dolore cronico non maligno. Semin Neurol. 1997. 17:203-211.
- 29. Sees KL, Clark HW. Uso di oppioidi nel trattamento del dolore cronico: Valutazione della dipendenza. J Pain Symptom Mgmt. 1993. 5:257-263.