Vari studi hanno dimostrato che con l’uso di limiti superiori fissi del TSH, l’8-28% delle donne incinte ha una concentrazione di TSH considerata troppo alta. Questi numeri sono molto più grandi del 3-4% circa che avrebbe un TSH troppo alto se si utilizzassero intervalli di riferimento basati sulla popolazione per definire i limiti superiori del TSH. La medicalizzazione di un gruppo di donne così grande come l’8-28% è ingiustificata, insostenibile e probabilmente causa più danni che benefici. Ulteriori dati indicano che il limite superiore per il TSH dovrebbe essere più alto. Riassumendo 14 studi che hanno calcolato intervalli di riferimento specifici per la gravidanza basati sulla popolazione per il TSH e/o l’FT4, il nostro gruppo è stato in grado di dimostrare che in più del 90% di tutti gli studi, il limite superiore per il TSH era superiore a 2,5 o 3,0 mU/l . Inoltre, i pochi studi effettuati in una popolazione che si è dimostrata sufficiente per lo iodio riportano un limite superiore per il TSH di 4,04 e 4,34 mU/l, tuttavia, gli effetti dello stato iodico della popolazione sui valori di riferimento rimangono da studiare. È interessante notare che un grande studio controllato randomizzato che ha sottoposto a screening circa 100.00 donne incinte per l’ipotiroidismo subclinico e l’ipotiroxinemia utilizzando i cut-off fissi del TSH ha dovuto modificare i suoi protocolli perché il limite superiore del TSH è risultato essere 4.0 mU/l dopo che circa 15.000 donne sono state sottoposte a screening.
Le linee guida ATA 2017 ora raccomandano quanto segue:
- 1)
Calcolare intervalli di riferimento specifici per la gravidanza e specifici per il laboratorio per TSH e FT4
- 2)
Se 1 non è possibile, adottare un intervallo di riferimento dalla letteratura che è derivato utilizzando un test simile e preferibilmente anche in una popolazione con caratteristiche simili (i.e. etnia, BMI, stato dello iodio)
- 3)
Se 1 e 2 non sono possibili, dedurre 0,5 mU/l dall’intervallo di riferimento non gravidico (che nella maggior parte dei centri risulterebbe in un cut-off di circa 4,0 mU/l)
La mia interpretazione di queste raccomandazioni è probabilmente più rigorosa di quella della maggior parte degli endocrinologi o ginecologi. Gli intervalli di riferimento specifici del laboratorio identificano meglio le donne con disfunzione tiroidea gestazionale rispetto agli intervalli di riferimento definiti da un’altra metodologia. Calcolare gli intervalli di riferimento specifici per il laboratorio non è difficile e ogni ospedale in cui vengono fornite cure prenatali sarebbe in grado di eseguire un buon studio a costi molto bassi (cioè meno di poche migliaia di euro/GBP), in particolare quando si collabora con il dipartimento di chimica clinica. Si possono ottenere intervalli di riferimento adeguati selezionando almeno 400 donne incinte con una gravidanza singolare, prive di malattie tiroidee preesistenti, che non fanno uso di farmaci che interferiscono con la tiroide, che non sono state sottoposte a trattamento di FIVET e sono TPOAb negative. Pertanto, credo che se un centro non ha intervalli di riferimento specifici per il laboratorio prontamente disponibili, i medici non dovrebbero passare automaticamente alla fase 2 o 3 delle raccomandazioni delle linee guida, ma cercare di ottenere intervalli di riferimento specifici per il laboratorio. Il calcolo di tali intervalli di riferimento migliorerà immediatamente la qualità della diagnosi clinica delle disfunzioni tiroidee in gravidanza. Quando manca la competenza specifica, i gruppi coinvolti nel campo della tiroide e della gravidanza (compreso il nostro gruppo) sarebbero più che disposti a condividere la loro esperienza.
Anche se sembra chiaro che i limiti superiori fissi di TSH di 2,5 mU/l o 3,0 mU/l non possono più essere considerati adeguati, le nuove linee guida ATA sembrano fare un’eccezione. Una nuova raccomandazione indica che il trattamento con levotiroxina può essere considerato per un TSH superiore al range di riferimento nelle donne TPOAb negative, mentre per le donne TPOAb positive il trattamento può essere considerato a partire da un TSH superiore a 2,5 mU/L . Questo si basa sui dati di studi osservazionali che dimostrano che c’è un rischio maggiore di aborto e di parto prematuro nelle donne TPOAb positive con concentrazioni di TSH alte e normali (cioè superiori a circa 2,5 mU/L). Tuttavia, nuovi studi pubblicati solo poco dopo la pubblicazione delle nuove linee guida non hanno potuto mostrare alcun effetto benefico del trattamento con levotiroxina per le donne con un TSH superiore a 2,5 mU/L, ma hanno trovato effetti benefici per le donne con un TSH superiore a 4,0 mU/L . Tuttavia, sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati e identificare la vera concentrazione di TSH a partire dalla quale l’esito degli esiti clinici avversi è maggiore.
Mentre molta attenzione è stata dedicata alla definizione del limite superiore del TSH, la definizione di disfunzione tiroidea dipende anche dalla concentrazione di FT4. Per esempio, in un ipotetico paziente con un TSH di 5,5 mU/l, la concentrazione di FT4 deciderà se c’è ipotiroidismo manifesto o ipotiroidismo subclinico. La distinzione tra queste entità patologiche cliniche può avere conseguenze importanti per il work-up clinico e l’approccio. Anche se alcuni studi hanno messo in dubbio la validità dei test immunologici dell’FT4 durante la gravidanza, è importante rendersi conto che la stragrande maggioranza delle pazienti si presenta all’inizio della gravidanza, durante la quale l’interferenza del test da parte delle proteine leganti l’ormone tiroideo non è rilevante (è rilevante solo durante il terzo trimestre). Inoltre, gli intervalli di riferimento specifici del laboratorio per l’FT4 identificheranno ancora correttamente le donne con vero FT4 basso o vero FT4 alto, dato che c’è un’alta correlazione tra le concentrazioni di FT4 misurate con i test immunologici e dopo la dialisi in disequilibrio o con la LCMS. L’alternativa di aumentare i limiti non gravidici per la T4 totale del 150% non sembra praticabile dati i cambiamenti specifici dell’età gestazionale e la mancanza di associazione della T4 totale con gli esiti avversi.