‘ Evitare la riduzione preventiva della dose di warfarin a meno che non si prescriva trimetoprim/sulfametossazolo (TMP/SMX) o metronidazolo. B
‘ Raccomandare un metodo contraccettivo di riserva a una donna che sta prendendo un antibiotico ad ampio spettro e un OCs a basso dosaggio, specialmente se la donna è in sovrappeso. C
‘ Considerare l’uso del macrolide, claritromicina, o del fluorochinolone, ciprofloxacina, in pazienti che prendono farmaci che prolungano l’intervallo QT o che sono a più alto rischio di torsades de pointes (TdP). B
‘ Astenersi dal mettere in guardia i pazienti che assumono metronidazolo dal consumo di alcol. A
Forza della raccomandazione (SOR)
A Prove orientate al paziente di buona qualità
B Prove orientate al paziente incoerenti o di qualità limitata
C Consenso, pratica abituale, opinione, prove orientate alla malattia, serie di casi
Nonostante i dati incoraggianti secondo cui la prescrizione di antibiotici è in declino, ai pazienti vengono ancora prescritti antibiotici frequentemente, rendendo questi agenti la 12a classe di farmaci più utilizzata.1 Allo stesso tempo, i prescrittori si occupano di pazienti con regimi farmacologici sempre più complessi che forniscono terreno fertile per le interazioni farmacologiche con questi antibiotici. E, naturalmente, i fattori dello stile di vita come il consumo di alcol sono una considerazione quando viene scritta qualsiasi prescrizione.
Come farmacisti, troviamo che alcune domande sulla prescrizione di antibiotici e le interazioni vengono fuori con frequenza. Queste domande riguardano spesso l’uso di warfarin, contraccettivi orali, farmaci che prolungano l’intervallo QT e alcol. Ma i rapporti contrastanti su questioni come il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti che assumono warfarin e antibiotici, e se (o quali) gli antibiotici diminuiscono l’efficacia dei contraccettivi orali (OCs) possono rendere il processo decisionale impegnativo.
Questa revisione fornisce risposte basate sull’evidenza alle domande che si possono avere. Inoltre dettaglia alcune fonti affidabili di informazioni che puoi consultare (TABELLA 12-7) quando discuti le opzioni di trattamento con altri membri del team sanitario.
1. Quali antibiotici sono preferibili quando un paziente sta assumendo warfarin, e sono consigliabili riduzioni preventive della dose di warfarin?
La risposta semplice è che gli agenti con una minore probabilità di influenzare l’INR, come la penicillina G, la clindamicina e le cefalosporine di prima e quarta generazione, sono un buon punto di partenza, e se ridurre preventivamente la dose di warfarin dipende dall’antibiotico prescritto.
La risposta più dettagliata. I meccanismi fondamentali di interazione tra warfarin e antibiotici sono due:8
- Gli agenti antimicrobici disturbano la flora gastrointestinale che sintetizza la vitamina K.
- Gli antimicrobici inibiscono gli enzimi del citocromo p450 (CYP450) (principalmente CYP2C9 e 3A4), che sono responsabili del metabolismo del warfarin.
Gli antibiotici che più probabilmente interferiscono con warfarin sono TMP/SMX, ciprofloxacina, levofloxacina, metronidazolo, fluconazolo, azitromicina e claritromicina (TABELLA 2).9,10 Gli agenti a basso rischio includono clindamicina, cefalexina e penicillina G. Quando si prescrive un antibiotico a un paziente che assume warfarin, è importante non solo essere consapevoli degli agenti che devono essere evitati, ma anche degli agenti che non richiedono un monitoraggio più frequente dell’INR.
Riduzioni preventive della dose di warfarin? Alcuni medici effettuano riduzioni preventive della dose di warfarin nel tentativo di evitare INRs sovraterapeutici in pazienti a cui vengono prescritti antibiotici. Ma l’evidenza suggerisce che questo passo dovrebbe essere considerato solo in presenza degli antibiotici TMP/SMX e metronidazolo.9,11
Uno studio del 2008 ha esaminato gli effetti sull’anticoagulazione di una riduzione preventiva della dose di warfarin dal 10% al 20% rispetto a nessuna modifica del dosaggio nei pazienti che assumono TMP/SMX o levofloxacina. I ricercatori hanno scoperto che la riduzione preventiva della dose di warfarin (intervento) ha diminuito significativamente il numero di valori di INR sovraterapeutici superiori a 4 rispetto ai controlli (2 su 8 vs 8 su 9).12
Nel gruppo di riduzione della dose, nessun paziente che riceveva TMP/SMX ha sviluppato un INR subterapeutico, mentre il 40% (4 su 10 pazienti) che riceveva levofloxacina ha sviluppato un INR subterapeutico.12 Gli autori dello studio hanno concluso che una riduzione profilattica della dose di warfarin dal 10% al 20% è efficace per mantenere l’anticoagulazione terapeutica nei pazienti che ricevono TMP/SMX. Hanno aggiunto che mentre non è necessario modificare il dosaggio di warfarin con la levofloxacina, il follow-up dell’INR a breve termine è un approccio prudente per prevenire INR subterapeutici. Altri raccomandano il monitoraggio dell’INR quando la terapia antibiotica viene iniziata e interrotta e ogni volta che la dose viene modificata.9
Uno studio di coorte retrospettivo, monocentrico, del 2010 ha esaminato i pazienti che assumevano metronidazolo e warfarin. I ricercatori hanno confrontato coloro che hanno ricevuto una riduzione preventiva della dose di warfarin (la riduzione media era del 34,6% ± 13,4%) con coloro che non l’hanno fatto e hanno trovato una differenza media statisticamente significativa nell’INR di 1,28 (P=.01).13
Quasi la metà (46%) dei pazienti che non hanno ricevuto una riduzione della dose di warfarin ha avuto un INR >4, mentre nessuno dei pazienti nel gruppo di riduzione della dose di warfarin lo ha avuto (P=.05). Anche se questo risultato secondario non era statisticamente significativo (molto probabilmente a causa della piccola popolazione campione), l’implicazione è clinicamente significativa. Due pazienti che hanno ridotto la loro dose hanno avuto un INR subterapeutico rispetto a nessuno dei pazienti del gruppo di controllo, anche questa non era una differenza statisticamente significativa.
Gli autori hanno concluso che una riduzione dal 30% al 35% della dose media giornaliera di warfarin è efficace nel mantenere l’anticoagulazione terapeutica nei pazienti iniziati con metronidazolo.
Eventi significativi di sanguinamento. Uno studio di coorte retrospettivo su poco più di 22.000 veterani a cui era stato prescritto il warfarin per ≥30 giorni ininterrotti e a cui erano stati somministrati antibiotici ad alto o basso rischio di interazione con il warfarin è stato studiato per eventi emorragici significativi per un mese.10 Nel corso dello studio si sono verificati 93 eventi emorragici significativi nel gruppo ad alto rischio e 36 nel gruppo a basso rischio. L’agente associato al maggior rischio di sanguinamento era TMP/SMX (hazard ratio =2,09; 95% CI, 1,45-3,02). Da notare che il metronidazolo non è stato incluso in questo endpoint dello studio.
L’endpoint secondario dello studio di INR >4 ha trovato che il 10% dei pazienti che assumevano metronidazolo e l’8% dei pazienti che assumevano TMP/SMX in aggiunta al warfarin avevano INR >4. Quasi il 10% (9,7%) dei pazienti a cui era stato prescritto il fluconazolo aveva un valore di INR di picco >6. I pazienti che assumevano antibiotici a basso rischio (clindamicina o cefalexina) non avevano un aumento del rischio di sanguinamento. Il monitoraggio dell’INR entro 3-14 giorni dall’inizio della terapia antibiotica è risultato diminuire il rischio di eventi emorragici gravi (HR=0,61; 95% CI, 0,42-0,88). Un monitoraggio più frequente dell’INR da solo (senza riduzioni preventive della dose di warfarin) è appropriato per altri antibiotici, tra cui macrolidi, tetracicline e alcune cefalosporine (seconda e terza generazione).9
Il punto fondamentale Quando si prescrivono antibiotici a pazienti che assumono warfarin, cercare di scegliere agenti con una minore probabilità di influenzare l’INR come la penicillina G, la clindamicina e le cefalosporine di prima e quarta generazione. Con questi agenti, non c’è bisogno di test INR più frequenti o di riduzioni preventive della dose di warfarin. Nei pazienti per i quali l’uso di TMP/SMX o metronidazolo non può essere evitato, considerare di ridurre la dose di warfarin del paziente dal 10% al 35% e ricontrollare l’INR 5 giorni dopo aver iniziato l’antibiotico.9,11,12 Quando si prescrivono agenti come fluorochinoloni, macrolidi e tetracicline, non ridurre preventivamente la dose di warfarin del paziente e ricontrollare l’INR 5 giorni dopo aver iniziato la terapia.