Pubblicato da:
Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigation of metformin in prediabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Disponibile presso: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Accessed on July 25, 2019.
Metformina per la prevenzione della fragilità negli adulti anziani ad alto rischio. Disponibile presso: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Accessed on July 25, 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.
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La biguanide metformina, un efficace agente di prima linea per il trattamento del diabete di tipo 2, ha fatto molta strada dai giorni in cui la FDA esitava ad approvare il farmaco a causa del rischio di acidosi lattica. Oggi, la metformina, ora un generico poco costoso e ampiamente disponibile, si è guadagnata una nuova reputazione come possibile pillola delle meraviglie anti-invecchiamento che influenza una serie di processi metabolici e cellulari strettamente associati allo sviluppo di condizioni legate all’età.
“La storia della metformina continua a diventare più grande”, Kishore Gadde, MD, la Fairfax Foster Bailey endowed chair in prevenzione delle malattie cardiache e direttore medico dei servizi clinici al Pennington Biomedical Research Center della Louisiana State University, ha detto Endocrine Today. “L’interesse crescente ora – soprattutto negli ultimi 5 anni – è stato circa gli effetti della metformina che sono indipendenti di abbassamento del glucosio. Ci possono essere effetti sull’infiammazione e lo stress ossidativo, per esempio, che potrebbero spiegare molte cose. Se si riduce il danno cronico che deriva dall’infiammazione, questo potrebbe avere benefici per l’invecchiamento, per le malattie cardiovascolari, per il cancro.”
Studi su piccole cellule e su animali hanno prodotto risultati interessanti relativi alla metformina e alle malattie legate all’età, con alcuni che suggeriscono che la metformina può ritardare il processo di invecchiamento e avere un ruolo neuroprotettivo.
I primi studi sull’invecchiamento
Nonostante i risultati promettenti in molteplici modelli animali, i progressi della ricerca umana che utilizza studi controllati randomizzati per valutare l’impatto clinico della metformina sono appena iniziati.
Nir Barzilai, MD, un endocrinologo e direttore dell’Istituto per la ricerca sull’invecchiamento presso l’Albert Einstein College of Medicine, ha detto che lui e i colleghi hanno in programma di iniziare a reclutare partecipanti per uno studio sulla metformina negli esseri umani più tardi quest’anno, finanziato dall’American Federation for Aging Research. Quello studio, Targeting Aging with Metformin (TAME) è progettato per dimostrare la capacità della metformina di ritardare l’insorgenza di comorbidità legate all’invecchiamento, riducendo così il periodo di morbilità alla fine della vita. I ricercatori prevedono di reclutare 3.000 adulti anziani (di età compresa tra 65 e 79 anni) senza diabete che saranno assegnati in modo casuale a 1.500 mg di metformina al giorno o al placebo per 4 anni. L’endpoint primario sarà uno qualsiasi di una gamma di condizioni legate all’età infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, ictus, la maggior parte dei tumori, demenza e morte.
“Il mio interesse non è quello di dimostrare che la metformina ritarda l’invecchiamento,” Barzilai ha detto Endocrine Today. “Sappiamo che possiamo colpire l’invecchiamento con una varietà di farmaci, alcuni nell’uomo. La rapamicina estende la durata della vita nei topi del 24%, anche del 10% alla fine della vita. Non si tratta di durata della vita.
Se la metformina può colpire e ritardare l’invecchiamento, ha detto Barzilai, la sua somministrazione dovrebbe essere associata a meno malattie legate all’età in generale, piuttosto che semplicemente alla diminuzione dell’incidenza di una singola malattia.
a febbraio, i ricercatori hanno iniziato il reclutamento per l’indagine di metformina in pre-diabete dei veterani sugli esiti cardiovascolari aterosclerotici (VA-IMPACT), uno studio controllato con placebo di 7.868 adulti anziani con CVD aterosclerotico e prediabete. I risultati primari per VA-IMPACT sono il tempo alla morte per qualsiasi causa, MI, ictus, ricovero per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica guidata dai sintomi. La data stimata di completamento dello studio è agosto 2024.
Un piccolo studio sulla metformina è già in corso presso l’Università del Texas Health Science Center di San Antonio per valutare i possibili benefici del farmaco sulla fragilità negli adulti più anziani, Gadde ha detto. Lo studio, sponsorizzato dal National Institute on Aging, comprende 120 adulti anziani (di almeno 65 anni) con prediabete assegnati a caso a metformina (titolata fino a 1.000 mg due volte al giorno) o placebo, e ha una data di completamento stimata per ottobre 2022.
“Il vero rischio per il diabete è l’invecchiamento”, ha detto Barzilai. “L’invecchiamento è un rischio 1.000 volte superiore, mentre l’obesità è un rischio otto volte superiore. Non c’è paragone. Dal mio punto di vista, se si ha un miglioramento in una malattia, si sta solo scambiando una malattia con un’altra, a meno che non si prende di mira l’invecchiamento. L’invecchiamento è un obiettivo per il diabete tanto quanto lo sono i farmaci specifici.”
Possibili meccanismi
Ci sono diversi possibili meccanismi per spiegare i benefici putativi della metformina sull’invecchiamento, ha detto Gadde. Secondo i ricercatori, la metformina attiva l’AMP-activated protein kinase (AMPK), un enzima che svolge un ruolo nell’omeostasi energetica cellulare, e riduce l’infiammazione attraverso la soppressione di NF-kB attraverso le vie AMPK-dipendenti. La metformina può anche migliorare il DNA e i danni cellulari diminuendo la sintesi delle specie reattive dell’ossigeno attraverso il flusso di elettroni inverso, ha detto Gadde, e inibendo il bersaglio meccanicistico delle vie della rapamicina (mTOR), riducendo così lo stress ossidativo.
“Inoltre, la metformina può limitare gli effetti negativi delle ceramidi, prevenendo così la senescenza dei mioblasti e migliorando la salute generale dei tessuti”, ha detto Gadde, che ha recentemente condotto uno studio sulla metformina per il mantenimento del peso a lungo termine.
Altre prove emergenti suggeriscono che la metformina può preservare la funzione cognitiva e ridurre la mortalità, ha detto Barzilai.
In un’analisi di 365 adulti di almeno 55 anni partecipanti al Singapore Longitudinal Ageing Studies (SLAS), Tze Pin Ng, MD, MBBS, un medico epidemiologo e specialista in medicina della salute pubblica con il programma di ricerca gerontologica presso l’Università Nazionale di Singapore, e colleghi hanno valutato l’associazione dell’uso di metformina vs. non uso con il deterioramento cognitivo. non uso con deterioramento cognitivo (determinato dal punteggio Mini-Mental State Examination) e stratificato per durata di utilizzo (6 anni, n = 114; > 6 anni, n = 90). I risultati, pubblicati nel numero di gennaio 2014 del Journal of Alzheimer’s Disease, hanno mostrato che l’uso di metformina era inversamente associato al deterioramento cognitivo in analisi longitudinale (OR = 0.49; 95% CI, 0.25-0.95) e che il rischio più basso per il deterioramento cognitivo era associato all’uso del farmaco per più di 6 anni in analisi trasversale (OR = 0.3; 95% CI, 0,11-0,8) e nell’analisi longitudinale (OR = 0,27; 95% CI, 0,12-0,6).
In uno studio osservazionale del novembre 2014 pubblicato su Diabetes, Obesity and Metabolism, Christian A. Bannister, PhD, MSc, un data scientist del Cochrane Institute of Primary Care and Public Health dell’Università di Cardiff, Regno Unito, ha studiato la progressione della mortalità per tutte le cause tra 78.241 pazienti con diabete di tipo 2 trattati con metformina, 12.222 trattati con sulfoniluree e 90.463 controlli senza diabete, utilizzando i dati del Clinical Practice Research Datalink del Regno Unito.
I ricercatori hanno scoperto che i pazienti trattati con metformina monoterapia avevano una sopravvivenza più lunga rispetto ai controlli abbinati senza diabete (tassi di mortalità non aggiustati di 14.4 e 15.2, rispettivamente, per 1.000 anni-persona), mentre quelli trattati con sulfoniluree avevano una sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli abbinati (tassi di mortalità non aggiustati di 50.9 e 28,7 morti per 1.000 anni-persona, rispettivamente).
“Questo supporta la posizione della metformina come terapia di prima linea e implica che la metformina può conferire benefici nel non-diabete”, hanno scritto i ricercatori.
Ridurre il rischio di demenza
In uno studio pubblicato in Annals of Family Medicine a luglio, i ricercatori hanno scoperto che gli afroamericani all’interno del sistema sanitario VA che avevano più di 50 anni e trattati con metformina per il diabete avevano un rischio molto più basso di demenza rispetto ai pazienti simili trattati con sulfoniluree.
Jeffrey F. Scherrer, PhD, professore associato e direttore di ricerca del dipartimento di medicina familiare e comunitaria alla Saint Louis University School of Medicine, e colleghi hanno esaminato le cartelle cliniche di 73.761 pazienti – 10.559 dei quali erano afroamericani – trattati negli ospedali VA dal 2000 al 2015 che non avevano ricevuto farmaci per il diabete o una diagnosi di demenza prima dell’anno fiscale 2002.
I ricercatori hanno scoperto che l’uso della metformina era associato a un rischio inferiore di demenza rispetto alle sulfoniluree tra i pazienti afroamericani (HR = 0,73; 95% CI, 0,6-0,89), ma non i pazienti bianchi (HR = 0,96; 95% CI, 0,9-1,03). L’associazione più forte è stata trovata nei pazienti afroamericani di età compresa tra 50 e 64 anni (HR = 0,6; 95% CI, 0,45-0,81). Nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, la metformina era significativamente associata a un rischio inferiore di demenza in entrambi i gruppi. Nessuna associazione è stata trovata in pazienti di età superiore ai 75 anni.
“Gli effetti protettivi della metformina potrebbero essere osservati in pazienti più giovani non inclusi nella ricerca esistente”, hanno scritto Scherrer e colleghi.
Ma mentre la potenziale promessa della metformina è eccitante per i ricercatori, Gadde ha detto, ci vorranno anni prima che ci siano dati empirici per sostenere le affermazioni anti-invecchiamento.
“Senza sapere chiaramente, se chiedete alla maggior parte degli scienziati, non incoraggerebbero le persone ad andare a prendere la metformina”, ha detto Gadde. “Detto questo, le persone che hanno più di 70 anni, hanno intenzione di aspettare 15 anni per dati certi sulla metformina? Ogni volta che ci sono dati potenzialmente eccitanti ed emergenti, la gente vuole saltare dentro. Ma ci possono essere dei rischi se non si sa completamente a cosa si va incontro”
Barzilai, che ha definito la metformina uno “strumento” per aprire la porta alle indicazioni della FDA relative all’invecchiamento, ha detto che il TAME e studi come questo cambieranno il modo in cui i ricercatori guardano ad alcuni farmaci comunemente usati.
“Se chiedete alle persone di indicare chi intorno a loro può avere 60 anni o più, faranno un buon lavoro”, ha detto Barzilai. “Tutti sanno che esiste una biologia dell’invecchiamento. Per qualche ragione, pensano di non poterci fare nulla. Questo è un errore. Si può intervenire nell’invecchiamento, anche in ritardo. Le nostre vite cambieranno quando avremo il percorso normativo per farlo”. – di Regina Schaffer
Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigation of metformin in prediabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Disponibile presso: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Accessed on July 25, 2019.
Metformina per la prevenzione della fragilità negli adulti anziani ad alto rischio. Disponibile presso: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Accessed on July 25, 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.
Disclosures: Barzilai e Gadde non riportano alcuna divulgazione finanziaria rilevante.
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