La band si è formata nel 1989, quando i membri dei Salmon Heads, Vince Herman, Dave Dorian, e Gerry Cavagnaro, si sono uniti ai membri della Left Hand String Band, Drew Emmitt e Glenn Keefe, per suonare uno spettacolo di Capodanno nel 1989 all’Eldo di Crested Butte. Herman aveva precedentemente suonato con Emmitt nella Left Hand String Band, e aveva chiamato i suoi ex compagni Emmitt e Keefe per sostituire alcuni membri mancanti dei Salmon Heads per lo spettacolo di Capodanno. Hanno scelto il nome Leftover Salmon durante il viaggio verso lo show.
La sinergia ha funzionato e il risultato è stato Leftover Salmon. La formazione cambiò significativamente nel corso degli anni, ma i “Big Three” – Drew Emmitt, Vince Herman e Mark Vann – rimasero il cuore della band fino alla morte di Vann nel 2002.
Dopo l’uscita indipendente di Bridges to Bert nel 1993 e il seguito live del 1995 Ask the Fish, i Leftover Salmon ottennero un posto nel tour del festival H.O.R.D.E. e un contratto con la Hollywood Records. Il loro debutto alla Hollywood e secondo album in studio, Euphoria con il tastierista ospite Pete Sears, continuò a definire il loro suono eclettico e introdusse molte canzoni che divennero le loro più notevoli. Pubblicarono quattro album con l’etichetta di proprietà della Disney. Nel 2000, Bill McKay, già della Derek Trucks Band, si unì alla band alle tastiere e alla voce e la band registrò diverse sue canzoni. Rimase con la band fino alla fine del 2011.
Nel marzo 2002, il membro fondatore e banjoista Mark Vann morì di cancro. Gli sono succeduti Matt Flinner e poi Noam Pikelny.
Nel 2004, la band ha annunciato che sarebbe andata in pausa alla fine di quell’anno.
Un film documentario nominato al premio sui Leftover Salmon, intitolato Years in Your Ears, è uscito su DVD nel novembre 2006.
I Leftover Salmon si sono riuniti nel 2007 e hanno suonato sei spettacoli, tra cui l’High Sierra Music Festival a Quincy, California, l’All Good Festival in West Virginia, così come gli spettacoli a Denver e Boulder, Colorado a fine dicembre. I Leftover Salmon hanno segnato il loro ritorno non ufficiale sul palco con una performance al Telluride Bluegrass Festival domenica 24 giugno 2007, come “Drew Emmitt and Vince Herman and Friends”. Sono stati introdotti da Jeff Austin della Yonder Mountain String Band con la frase: “Sappiamo cosa c’è scritto nel programma, ma penso che tutti noi sappiamo cosa sta succedendo qui.”
Nonostante i loro vari progetti collaterali di successo, i Leftover Salmon hanno suonato sette volte durante l’estate del 2008 e 2009. Per un Capodanno speciale, la band ha celebrato 20 anni di attività tornando nel luogo del loro primo spettacolo a Crested Butte, Colorado: L’Eldo. La band ha suonato quattro spettacoli attraverso Denver e Boulder Colorado durante questa corsa mentre celebrava il loro 20° anniversario. Da quando hanno spostato Andy Thorn nel ruolo di banjo, la band è andata in tour più del solito con piccole tournée in tutto il paese.
Il 22 maggio 2012, la band ha pubblicato il suo primo album dalla loro pausa. L’album si chiamava Aquatic Hitchhiker. Seguì un ampio tour promozionale che includeva il Summer Camp Music Festival e il Telluride Bluegrass Festival.
A partire dal 19 giugno 2012, la band è la “house band” protagonista al Whales Tail Bar di Breckenridge, Colorado negli episodi di Deadliest Catch – After the Catch.
Nel 2015, hanno pubblicato l’album in studio High Country e l’anno successivo hanno pubblicato un doppio album compilation di performance live con il titolo 25. Hanno pubblicato il loro successivo album in studio Something Higher, nel 2018.
Quando la band si avvicinava al suo 30° anniversario è stata profilata nel libro Leftover Salmon: Thirty Years of Festival! dell’autore Tim Newby. Il libro raccontava la lunga storia influente della band e il loro ruolo nello sviluppo delle scene jamband e jamgrass. Nel 2019 il tastierista Erik Deutsch ha lasciato il gruppo per unirsi alle Dixie Chicks.