Abstract
L’utero settato sembra essere fortemente associato ad un esito avverso della gravidanza. Tuttavia, la possibile relazione tra utero settato e aborto spontaneo è stata accertata solo retrospettivamente. Lo scopo del nostro studio è stato quello di descrivere l’esito riproduttivo in donne con diagnosi incidentale di utero malformato alla scansione del primo trimestre.
Le donne alla loro prima gravidanza che frequentano il nostro centro per una scansione di vitalità di routine con un sospetto incidentale di anomalia uterina all’ecografia standard sono state sottoposte a ecografia transvaginale del volume. Tutti i casi con una diagnosi 3D di utero settato sono stati reclutati prospetticamente e seguiti.
In totale sono state incluse 24 pazienti con una singola gravidanza intrauterina ad un’età gestazionale mediana di 8,2 settimane. Il tasso cumulativo di progressione della gravidanza, secondo l’algoritmo di Kaplan-Meier, è stato del 33,3% a causa del verificarsi di aborti precoci (≤13 settimane) o tardivi (14-22 settimane) in 13 e 3 casi, rispettivamente.
L’esito della gravidanza è povero se un utero settato viene diagnosticato incidentalmente nella fase iniziale di una gravidanza intrauterina vitale.
Introduzione
Le anomalie uterine congenite si incontrano comunemente nella popolazione generale, ma le implicazioni riproduttive sembrano variare in base al tipo di anomalia stessa. L’utero settato, in particolare, sembra essere fortemente associato ad un esito negativo della gravidanza, dato che la sua prevalenza è notevolmente più alta tra le pazienti con aborto ricorrente (Saravelos et al, 2008). Tuttavia, la possibile relazione tra utero settato e aborto è stata accertata solo retrospettivamente, sottoponendo all’endoscopia il sottogruppo di donne con infertilità inspiegabile. Più recentemente, l’uso dell’ecografia transvaginale 3D si è dimostrato estremamente accurato nell’individuazione e classificazione delle anomalie uterine (Ghi et al., 2009) e sembra aver sostituito l’endoscopia come tecnica gold standard per la diagnosi di utero settato (Bermejo et al., 2010). Su questa base, la diagnosi prospettica dell’utero settato all’inizio della gravidanza in donne a basso rischio è diventata fattibile, ma le sue implicazioni cliniche non sono state completamente chiarite fino ad oggi. Molto recentemente, alcuni hanno dimostrato un aumento del rischio di aborto prima delle 12 settimane tra le donne che sono state scoperte ecograficamente con una grande anomalia uterina prima di sottoporsi alla tecnologia riproduttiva assistita (ART) (Jayaprakasan et al., 2011). Lo scopo del nostro studio è stato quello di descrivere l’esito della gravidanza in donne con una diagnosi incidentale di utero settato all’inizio della gravidanza e di fornire cifre affidabili ad una coppia che chiedeva implicazioni prospettiche di tale scoperta.
Materiale e metodi
Questa è una serie di casi che ha arruolato tutte le donne incinte che hanno frequentato il centro terziario del nostro ospedale universitario da gennaio 2008 a dicembre 2010 che sono state trovate con un utero settato all’esame del primo trimestre.
Lo studio è stato approvato dall’Institutional Review Board del nostro ospedale.
Le pazienti sono state indirizzate al nostro centro perché un’anomalia uterina congenita era stata sospettata durante un’ecografia 2D di routine eseguita altrove a causa di una posizione eccentrica del sacco gestazionale. La prima ecografia viene comunemente eseguita tra le 6 e le 8 settimane in ambito privato per accertare la posizione, il numero e la vitalità della gravidanza.
L’ecografia è stata eseguita utilizzando un Voluson 730 Expert e un Voluson 730 Pro (GE, Milano, Italia) dotati di una sonda volumetrica endovaginale multifrequenza. Tutti gli esami ecografici sono stati eseguiti da uno dei tre operatori esperti (T.G., L.S., G.P.).
All’ecografia 2D è stata inizialmente controllata la posizione della gravidanza, il numero, la vitalità e le dimensioni (lunghezza della corona e della groppa in mm) degli embrioni. La tecnica di insonazione è stata standardizzata secondo i seguenti criteri: frequenza della sonda impostata a 9 mHz, visione mediana dell’utero che riempie il 75% dello schermo, dimensioni della scatola 3D che include l’utero dal fondo alla cervice, angolo di scansione di 90° e velocità di scansione regolata alla massima qualità.
La tecnica di ricostruzione del volume è stata standardizzata secondo i seguenti criteri: la scatola di rendering del volume più stretta possibile nel piano sagittale e regolata sul corpo uterino nel piano coronale, piano di taglio scorrevole in modo antero-posteriore con spessore della fetta impostato a 1 cm, trasparenza bassa (<50%) e il rendering del volume da un mix di modalità superficie e massima. L’analisi della morfologia uterina è stata eseguita in una sezione riformattata standardizzata con l’utero nella vista coronale, utilizzando le porzioni interstiziali delle tube di Falloppio come punti di riferimento. La diagnosi ecografica specifica delle anomalie uterine si è basata sul sistema di classificazione originariamente proposto dall’American Fertility Society e successivamente modificato in base al punto di riferimento ecografico 3D. L’utero settato è stato diagnosticato ecograficamente quando un setto che divide la cavità endometriale è stato dimostrato sul piano coronale e la superficie uterina esterna era normale o mostrava una tacca sagittale di < 1 cm. L’utero settato è stato ulteriormente classificato come completo o incompleto (utero sottoseptato) per quanto il setto stesso abbia fatto da ponte o non abbia fatto da ponte tra il fondo e l’os interno della cervice uterina (Troiano e McCarthy, 2004) (Figg. 1 e 2). Nell’utero sottoseptato, la rientranza del fondo nel punto centrale del setto appariva come un angolo acuto. La vascolarizzazione del setto non è stata valutata sistematicamente.
Utero settato all’inizio della gravidanza. La linea tratteggiata delimita il setto uterino. Una gravidanza vitale si trova sul lato destro del setto.
Utero settato in gravidanza precoce. La linea tratteggiata delimita il setto uterino. Una gravidanza vitale si trova sul lato destro del setto.
Utero subsettico in gravidanza precoce. La linea tratteggiata delimita il sottoseptum.
Utero sottoseptato in gravidanza precoce. La linea tratteggiata delimita il sottoseptum.
I casi sono stati esclusi dal gruppo di studio se la cavità uterina appariva di fatto normale o se veniva diagnosticata ecograficamente un’anomalia uterina diversa dall’utero settato. Abbiamo anche escluso i casi di anomalie più complesse come quelle in cui l’utero settato era associato a setto vaginale e/o a doppia cervice. Inoltre, le donne sono state escluse se sono stati rilevati ulteriori reperti uterini tra cui fibromi o polipi o in caso di gravidanza multipla.
Un follow-up dettagliato della gravidanza è stato ottenuto in tutti i casi utilizzando le cartelle cliniche o tramite intervista telefonica della paziente o del suo medico curante.
Dopo il completamento della gravidanza, tutte le donne del gruppo di studio sono state richiamate per un’ecografia 3D di follow-up al fine di confermare la nostra diagnosi primaria di utero settato senza il possibile effetto confondente della gravidanza stessa.
L’ecografia di follow-up è stata programmata dopo l’inizio dei cicli mestruali, in conformità al nostro protocollo standard.
Analisi statistica
La statistica descrittiva è stata eseguita mediante un test di routine. È stato scelto un approccio non parametrico a causa della piccola dimensione del campione della serie.
L’algoritmo Kaplan-Meier è stato utilizzato per l’analisi statistica. Nel fare l’analisi di sopravvivenza, l’evento dello studio era il verificarsi di un “aborto spontaneo”. Il parto (spontaneo o cesareo) è stato invece considerato come il ‘censore’. Nessuna paziente è stata persa durante il follow-up, quindi gli unici casi di ‘censore’ sono stati i parti (censore giusto). I dati sono stati stratificati e opportunamente confrontati con il test log-rank in base alle variabili di interesse tra cui il tipo di setto e l’occorrenza del sanguinamento.
Risultati
Durante il periodo di studio, 33 pazienti si sono rivolte al nostro Ospedale Universitario per sospetta anomalia uterina associata alla gravidanza intrauterina precoce. Di queste, nove sono state escluse a causa di uno dei seguenti fattori: storia di gravidanze precedenti (quattro), cavità uterina normale (due), presenza di utero bicorne (due), gravidanza gemellare dicorionica (una) (Fig. 3).
Cartina di flusso dei criteri di inclusione dello studio.
Cartina di flusso dei criteri di inclusione dello studio.
In totale, 24 donne alla loro prima gravidanza con una gravidanza intrauterina singolare precoce e diagnosi incidentale di utero settato sono state selezionate prospetticamente ai fini dello studio (tabella I). La diagnosi di utero settato (n= 15, 62.5%) o subseptato (n =9, 37.5%) è stata ottenuta tramite ecografia 3D ad un’età gestazionale mediana di 8.0 (5 + 2-13 + 4) settimane. In tutti i casi, il tipo di anomalia uterina diagnosticata all’inizio della gestazione è stata confermata all’ecografia di follow-up eseguita dopo il completamento della gravidanza.
Caratteristiche delle donne.
| Pazienti | 24 |
| Età materna, anni (mediana + range) | 31.5 (21-40) |
| BMI (kg/m2, media ± SD) | 22.7 ± 3.6 |
| Caucasico | 24 |
| Fumatore | 1 |
| Età gestazionale media età gestazionale al primo scan (settimane + giorni e range) | 8 + 2 (5 + 2-13 + 4) |
| Utero settato, n (%) | 15 (62.5%) |
| Utero settato, n (%) | 9 (37.5%) |
| Pazienti | 24 |
| Età materna, anni (mediana + range) | 31.5 (21-40) |
| BMI (kg/m2, media ± SD) | 22.7 ± 3.6 |
| Caucasico | 24 |
| Fumatore | 1 |
| Età gestazionale media età gestazionale al primo scan (settimane + giorni e range) | 8 + 2 (5 + 2-13 + 4) |
| Utero settato, n (%) | 15 (62.5%) |
| Utero settato, n (%) | 9 (37.5%) |
caratteristiche delle donne.
| Pazienti | 24 |
| Età materna, anni (mediana + range) | 31.5 (21-40) |
| BMI (kg/m2, media ± SD) | 22.7 ± 3.6 |
| Caucasico | 24 |
| Fumatore | 1 |
| Età gestazionale media età gestazionale al primo scan (settimane + giorni e range) | 8 + 2 (5 + 2-13 + 4) |
| Utero settato, n (%) | 15 (62.5%) |
| Utero settato, n (%) | 9 (37.5%) |
| Pazienti | 24 |
| Età materna, anni (mediana + range) | 31.5 (21-40) |
| BMI (kg/m2, media ± SD) | 22.7 ± 3.6 |
| Caucasico | 24 |
| Fumatore | 1 |
| Età gestazionale media età gestazionale al primo scan (settimane + giorni e range) | 8 + 2 (5 + 2-13 + 4) |
| Utero settato, n (%) | 15 (62.5%) |
| Utero settato, n (%) | 9 (37.5%) |
Le caratteristiche materne e l’esito della gravidanza sono riportati nelle tabelle I e II, rispettivamente. Alla scansione di arruolamento, un embrione vitale è stato rilevato in 14 casi (58,3%). Tra i restanti 10, il fallimento precoce della gravidanza è stato diagnosticato a causa di attività cardiaca assente (5 casi o 20,8%) o sacco vuoto (5 casi o 20,8%). Il sanguinamento vaginale era presente in 10 pazienti (41,7%), di cui 5 (20,8%) con una gravidanza vitale in corso.
Esito della gravidanza.
| Aborto | 16 (66.7%) | |
| Aborto precoce (<13 settimane), n (%) | 13 (54,2%) | |
| Aborto tardivo (14-22 settimane), n (%) | 3 (12.5%) | |
| Nato vivo, n (%) | 8 (33,3%) | |
| Settimane gestazionali di parto (mediana + range) | 38 (35-40) | |
| Peso alla nascita (g) | 2759.4 ± 558,5 | |
| Taglio cesareo, n (%) | 6/8 (75%) | |
| Presentazione non cefalica, n (%) | 3/8 (37.5%) |
| Aborto | 16 (66.7%) |
| Aborto precoce (<13 settimane), n (%) | 13 (54.2%) |
| Aborto tardivo (14-22 settimane), n (%) | 3 (12,5%) |
| Parto vivo, n (%) | 8 (33.3%) |
| Settimane di parto gestazionale (mediana + range) | 38 (35-40) |
| Peso alla nascita (g) | 2759.4 ± 558.5 |
| Taglio cesareo, n (%) | 6/8 (75%) |
| Presentazione non cefalica, n (%) | 3/8 (37.5%) |
Esito della gravidanza.
| Aborto | 16 (66.7%) |
| Aborto precoce (<13 settimane), n (%) | 13 (54.2%) |
| Aborto tardivo (14-22 settimane), n (%) | 3 (12,5%) |
| Parto vivo, n (%) | 8 (33.3%) |
| Settimane di parto gestazionale (mediana + range) | 38 (35-40) |
| Peso alla nascita (g) | 2759.4 ± 558,5 |
| Taglio cesareo, n (%) | 6/8 (75%) |
| Presentazione non cefalica, n (%) | 3/8 (37.5%) |
| Aborto | 16 (66.7%) | |
| Aborto precoce (<13 settimane), n (%) | 13 (54,2%) | |
| Aborto tardivo (14-22 settimane), n (%) | 3 (12.5%) | |
| Nato vivo, n (%) | 8 (33,3%) | |
| Settimane gestazionali di parto (mediana + range) | 38 (35-40) | |
| Peso alla nascita (g) | 2759.4 ± 558,5 | |
| Taglio cesareo, n (%) | 6/8 (75%) | |
| Presentazione non cefalica, n (%) | 3/8 (37.5%) |
L’esito della gravidanza è stato ottenuto per tutte le pazienti ed è riassunto nella Tabella II. Il decorso della gravidanza è stato triste nella stragrande maggioranza dei casi, con solo 8 (33,3%) gravidanze che hanno portato al parto di un neonato vivo. Nel complesso, 16 (66,7%) donne hanno avuto un aborto spontaneo < di 22 settimane, di cui 13 (54,2%) prima e 3 (12,5%) dopo 12 settimane di gestazione. Un taglio cesareo pretermine è stato eseguito in due casi a causa del verificarsi di un ritardo di crescita intrauterino e della preeclampsia. Tra le sei donne che hanno progredito fino al termine, il parto vaginale è stato ottenuto in due casi, mentre un taglio cesareo è stato eseguito negli ultimi quattro casi, a causa di distocia intrapartum o presentazione fetale non a vertice.
L’analisi dell’algoritmo Kaplan-Meier ha mostrato una perdita cumulativa complessiva della gravidanza del 55% per le pazienti con utero settato alla fine del primo trimestre, mentre la curva di sopravvivenza non è cambiata dopo 16 settimane (Fig. 4).
Perdita cumulativa di gravidanza in pazienti con utero settato.
Perdita cumulativa di gravidanza in pazienti con utero settato.
Le curve di sopravvivenza stratificate secondo le variabili di interesse non hanno mostrato alcuna differenza nell’occorrenza dell’aborto spontaneo tra utero settato e sottoseptato (P = 0,314 log-rank test) (Fig. 5). La presenza di sanguinamento era invece associata ad una differenza statistica nei tassi di aborto (P = 0,025 log-rank test) (Fig. 6).
Perdita di gravidanza cumulativa in utero settato (linea continua) vs. utero sottoseptato (linea tratteggiata).
Perdita di gravidanza cumulativa in utero settato (linea continua) vs. utero sottoseptato (linea tratteggiata).
Perdita di gravidanza cumulativa in utero settato, con o senza sanguinamento al momento della diagnosi.
Perdita di gravidanza cumulativa in utero settato, con o senza sanguinamento al momento della diagnosi.
Discussione
Il nostro studio ha dimostrato che le donne con diagnosi incidentale di utero settato durante la loro prima gravidanza hanno un rischio estremamente elevato di aborto, sia nel primo che nel secondo trimestre. Inoltre, tra le gravidanze che progrediscono fino alla vitalità, la possibilità di partorire vaginalmente a termine un bambino di dimensioni normali era piuttosto piccola (2/8, 25%). Una parte significativa delle pazienti (10/24) presentava sanguinamento vaginale al momento dell’arruolamento e questo naturalmente può spiegare in parte il tasso molto alto di fallimento della gravidanza nel gruppo di studio.
L’associazione tra utero settato ed esito negativo della gravidanza è ampiamente riconosciuta. In particolare, tra le donne con aborto ricorrente la prevalenza di specifiche anomalie mulleriane, tra cui l’utero settato, è stata costantemente trovata aumentata rispetto alla popolazione generale. Su questa base un’indagine approfondita della cavità uterina è generalmente raccomandata per le donne con storia di aborti ripetuti nel primo trimestre. Tuttavia, la relazione tra utero settato e infertilità è quasi esclusivamente basata su studi retrospettivi. In questi, la diagnosi di utero malformato è stata ottenuta per via endoscopica tra donne non incinte con storia di aborti ricorrenti. Naturalmente, un utero settato documentato in un gruppo di pazienti con storia di gravidanza sfavorevole può rappresentare di per sé un importante fattore di rischio per l’aborto ricorrente ed è comunemente considerato un’indicazione alla correzione chirurgica. L’esito riproduttivo tra le donne con aborti ricorrenti e utero settato è stato ampiamente segnalato per essere migliorato dopo la metroplastica, anche se nessuno studio controllato randomizzato è stato condotto (Pabuccu et al., 1995; Zabak et al., 2001; Mollo et al, 2009).
Nel nostro studio, l’associazione tra utero settato ed esito della gravidanza è stata valutata prospetticamente, grazie all’uso di ecografia transvaginale 3D all’inizio della gravidanza. Questo strumento aveva precedentemente dimostrato di essere estremamente accurato nella diagnosi e nella classificazione delle anomalie uterine. Alcuni autori hanno recentemente riportato un rischio più elevato di aborto precoce tra le donne con diagnosi incidentale di utero settato che hanno successivamente concepito dopo ART (Jayaprakasan et al., 2011).
I nostri dati hanno confermato il rischio molto elevato di fallimento della gravidanza precoce tra le donne con diagnosi incidentale di utero settato alla loro prima gravidanza. Come previsto, questo rischio è significativamente più alto tra le pazienti con sanguinamento vaginale. Inoltre, abbiamo notato in tutto il nostro gruppo di studio un alto rischio di aborto nel secondo trimestre e di complicazioni ostetriche. A differenza di altri, la nostra popolazione di studio era composta da donne senza storia di infertilità, il cui esito della gravidanza era teoricamente previsto essere paragonabile a quello della popolazione generale (Roman e Stevenson, 1983). Su questa base, l’incidenza estremamente elevata di aborti o complicazioni potrebbe essere attribuibile alla presenza del setto stesso, il cui impatto clinico sembra essere effettivamente sfavorevole tra le donne anche alla loro prima gravidanza.
Alla luce dei nostri risultati, due aspetti della pratica attuale in ginecologia sono degni di essere discussi ed eventualmente rivisitati. In primo luogo, tra le donne infertili che si sottopongono ad ART, una valutazione meticolosa della morfologia uterina mediante ecografia 3D dovrebbe essere considerata con l’obiettivo di escludere anomalie mulleriane prima di iniziare il protocollo. In questo contesto, qualsiasi fattore correggibile che possa influenzare negativamente il tasso di fertilità dovrebbe essere studiato e rimosso per sostenere l’enorme investimento emotivo e a volte economico delle coppie. Pertanto, in base ai dati di questa serie e di altri gruppi, è necessario un urgente studio controllato randomizzato per valutare se, prima di un trattamento di FIVET, si debba indagare la presenza di specifiche anomalie mulleriane e se il rischio di aborto in caso di successiva gravidanza in un utero settato sia significativamente aumentato.
In secondo luogo, in donne non incinte lontane dai piani riproduttivi ma scoperte incidentalmente con utero settato all’ecografia, il beneficio clinico della metroplastica prima di programmare una gravidanza dovrebbe essere nuovamente studiato da uno studio randomizzato e controllato. I dati sul cattivo esito della gravidanza per le donne con utero settato alla loro prima gravidanza sembrano effettivamente sostenere questo punto di vista. A causa dell’associazione delle anomalie mulleriane con i difetti renali congeniti (Breech e Laufer, 2009), l’opzione di sottoporre tutte le giovani donne portatrici di tale anomalia all’ecografia 3D con lo scopo di escludere un utero settato prima del concepimento dovrebbe anche essere presa in considerazione (Jayaprakasan et al., 2011).
Il piccolo numero di pazienti è certamente il limite principale di questo studio. In particolare, la piccola dimensione del campione può aver ostacolato le possibili differenze nell’esito della gravidanza in base alle dimensioni del setto. Alcuni autori (Heinonen et al., 1982) hanno riportato su una serie retrospettiva un maggior rischio di aborto tra le pazienti con setto incompleto rispetto a quello completo. Inoltre, alcuni hanno sostenuto un diverso impatto sull’esito della gravidanza a seconda della struttura istologica del setto (Chan et al., 2011). Con l’obiettivo di differenziare un tipo fibroso da uno muscolare, e di correlare questo risultato con l’esito della gravidanza, la ricerca dei vasi sanguigni tramite Power Doppler 3D avrebbe potuto essere di aiuto. Tuttavia, nella nostra serie, la valutazione qualitativa e quantitativa dei vasi sanguigni all’interno del setto è stata eseguita in una manciata di casi e nessuna correlazione tra il tipo di setto e l’esito della gravidanza può essere tentata in questo studio. Inoltre, l’assenza di un gruppo di controllo potrebbe essere considerata un’ulteriore limitazione. Tuttavia, poiché il nostro gruppo di studio consisteva di pazienti non selezionate con un basso rischio a priori di complicazioni della gravidanza, un confronto dell’esito della gravidanza con le curve di riferimento pubblicate dalle popolazioni generali sembra appropriato.
In conclusione, i nostri dati ottenuti prospetticamente su un piccolo gruppo di pazienti sembrano suggerire un rischio eccessivamente alto di aborto o l’esito avverso della gravidanza tra le donne con diagnosi incidentale di utero settato alla loro prima gravidanza. Se questi risultati sono confermati su una serie più grande, questo potrebbe cambiare profondamente la gestione clinica delle donne che sono fortuitamente scoperte con tale anomalia mulleriana.
Ruolo degli autori
T.G ha concepito e progettato lo studio. T.G., L.S. e G.P. hanno eseguito le ecografie. E.M. ha ottenuto l’approvazione etica. A.Y., M.F. e P.C. hanno raccolto i dati. A.F., F.D.M. e N.R. hanno analizzato i dati. Tutti gli autori hanno contribuito alla scrittura e all’editing dell’articolo.
Finanziamento
Lo studio è stato sostenuto da una borsa di studio dell’Università di Bologna.
Conflitto di interessi
Nessuno dichiarato.
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