Leucemia linfocitica cronica: An Overview of Diagnosis, Prognosis, and Treatment

Negli Stati Uniti, il tasso di incidenza della LLC è di 4,7 nuovi casi per 100.000 persone all’anno. Si stima che nel 2018 saranno diagnosticati 20.940 casi, con circa 4510 decessi dovuti alla malattia.6 Il rischio medio di LLC nel corso della vita è di circa 1 su 175, e gli uomini hanno un rischio da 1,5 a 2 volte maggiore di sviluppare la LLC rispetto alle donne.3,7,8 L’incidenza della LLC aumenta con l’età; la LLC si osserva raramente in persone di età inferiore ai 40 anni. L’età mediana alla diagnosi è compresa tra 67 e 72 anni.2,3,7

L’anamnesi familiare di neoplasie ematologiche (per esempio, leucemia, NHL e LLC) è il maggior fattore di rischio per la LLC.9,10 Il rischio di LLC in coloro che hanno parenti di primo grado con LLC è 8,5 volte maggiore rispetto ai pazienti senza anamnesi familiare.9 Gli individui in famiglie di origine orientale (ad esempio, Cina, Corea e Giappone) hanno una bassa incidenza di LLC indipendentemente dal paese di residenza.7 Anche lo stile di vita e i fattori professionali possono svolgere un ruolo nel rischio di LLC. Tassi elevati di LLC sono stati identificati in persone che vivono o lavorano in aziende agricole o lavorano come parrucchieri.10 I disordini linfoproliferativi, compresa la LLC, sono stati collegati alle infezioni da epatite C.7,10

Anche se non è stata identificata una singola aberrazione genomica specifica per la LLC, ≥80% dei casi di LLC presentano anomalie cromosomiche.7 Esistono quattro alterazioni genomiche comuni e comprendono aberrazioni sui cromosomi 11, 12, 13 e 17. Studi genetici hanno identificato più di

20 loci di suscettibilità per la biologia delle cellule B e per le vie apoptotiche.7

La sopravvivenza media complessiva è stata stimata in 10 anni, ma la durata della sopravvivenza varia da mesi a decenni.7 I pazienti con LLC hanno un’aspettativa di vita più breve rispetto alle popolazioni di pari età e sesso.11,12

Patofisiologia e presentazione

La LLC è una malattia linfoproliferativa caratterizzata dalla proliferazione clonale e dal progressivo accumulo di linfociti B monomorfi morfologicamente maturi nel sangue, nel midollo osseo e nei tessuti linfatici.4,5,7,12,13 La diagnosi di LLC si basa sui seguenti criteri: conta periferica dei linfociti B monoclonali ≥5 x 109/L; immunofenotipo cellulare caratteristico; coesistenza di CD5, CD23, e Κ/λ; e debole espressione di CD20, CD79b, e immunoglobuline di superficie. Le cellule della LLC possono anche esprimere CD19 e CD200.7 La SLL rappresenta una diversa espressione della stessa malattia della LLC e viene diagnosticata in base alla presenza di linfoadenopatia, splenomegalia e ≤5 x 109/L linfociti B anomali circolanti nel sangue periferico.2,4,5,7

La presentazione della LLC è diversa. Molti pazienti non hanno sintomi al momento della diagnosi, non richiedono alcun trattamento iniziale o lo ritardano, e hanno una buona prognosi; tuttavia, alcuni pazienti si presentano con linfoadenopatie palpabili, splenomegalia e malattia precoce e aggressiva.5 La LLC viene solitamente riconosciuta quando gli esami del sangue eseguiti per motivi non correlati rivelano una linfocitosi. I sintomi B sono raramente presenti. I pazienti con CLL in stadio avanzato possono presentare affaticamento e intolleranza all’esercizio fisico a causa dell’anemia secondaria all’infiltrazione del midollo osseo. L’incidenza di eventi emorragici secondari a una bassa conta piastrinica è molto rara.7

Stadiazione e indicatori prognostici

La stadiazione viene eseguita per definire il carico della malattia, prevedere la sopravvivenza mediana e indicare la prognosi. I sistemi di stadiazione più comuni per la LLC sono i sistemi Rai e Binet.4,5,14,15 Il sistema Rai, più comunemente usato negli Stati Uniti, distingue 3 gruppi di rischio in base alla conta del sangue e del midollo osseo e agli esami fisici; gli stadi vanno da 0 (basso rischio) a III-IV (alto rischio). Il sistema Binet, ampiamente utilizzato in Europa, classifica i gruppi in 3 stadi (A-C) in base al numero di siti linfoidi, ai valori di emoglobina e di piastrine.4,5,14-16 Il sistema di stadiazione di Lugano Modification of Ann Arbor è utilizzato per la SLL e basa la stadiazione da I a IV sull’estensione dello stato di malattia nodale ed extranodale.5,17

Il sequenziamento del DNA, la citogenetica (es. ibridazione in situ a fluorescenza e citometria a flusso) e la valutazione dei marcatori sierici sono utili per valutare la prognosi dei pazienti.5 Lo stato mutazionale di IGHV è un significativo predittore di esito; i pazienti con IGHV non mutato hanno una prognosi sfavorevole che è indipendente dallo stadio della malattia.5 Lo stato di mutazione di IGHV è preferito alla citometria a flusso; tuttavia, se lo stato di IGHV non è disponibile, la citometria a flusso per CD38, ζ-chain-associated protein kinase 70 (ZAP-70), e CD49d possono essere utili marcatori surrogati. Attualmente, il test per CD38, ZAP-70 e CD49d non è standardizzato o riproducibile tra i laboratori, e non è raccomandato al di fuori degli studi clinici. Mutazioni nel gene BTK e nei geni della fosfolipasi Cγ2 possono anche essere sfavorevoli, specialmente durante la terapia con ibrutinib (un inibitore della tirosin-chinasi Bruton). Le mutazioni dei geni NOTCH1, SF3B1 e BIRC3 possono dimostrare un significato prognostico variabile.5

L’eterogeneità della LLC può esistere nello stesso paziente nel tempo. Le alterazioni genomiche possono verificarsi nel corso della malattia e sono influenzate dai trattamenti; le alterazioni alla fine influenzano la prognosi della malattia.7

Rispetto a coorti di pari età e sesso, i pazienti con LLC hanno un rischio maggiore di sviluppare altri tumori. Non si sa se l’aumento del rischio sia dovuto alla chemioimmunoterapia o a difetti immunologici. Il rischio di un secondo cancro è 2,38 volte più alto nei pazienti trattati con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) che nella popolazione generale. In generale, questi pazienti tendono ad avere una prognosi sfavorevole.18

Trattamento

Quando iniziare il trattamento

Il decorso clinico della LLC è estremamente vario. Circa un terzo dei pazienti con LLC non richiede mai un trattamento e muore per cause diverse dalla LLC. Altri pazienti possono sviluppare segni e sintomi legati alla malattia che richiedono un trattamento in tempi diversi dopo la diagnosi.7 La decisione di iniziare il trattamento per la LLC si basa sulla presenza di malattia progressiva. I segni e i sintomi della malattia progressiva sono descritti in dettaglio nella Tabella 1.4,7

I pazienti con malattia in stadio iniziale o a basso rischio (stadio Lugano II-IV per la SLL; Rai 0 o Binet A per la CLL) e a rischio intermedio (Rai I-II, Binet B) possono essere monitorati senza trattamento fino alla presenza di malattia avanzata. La malattia in stadio avanzato/ad alto rischio (Rai III-IV, Binet C) con citopenia progressiva richiede un trattamento.4,5 Nei pazienti con SLL localizzata (stadio Lugano I), la radioterapia locoregionale è indicata nella maggior parte dei pazienti, tranne quelli con determinate comorbidità o con potenziale tossicità a lungo termine.5

Risposta al trattamento

Le remissioni complete e parziali sono considerate risposte positive al trattamento, mentre la malattia stabile e progressiva sono considerate fallimenti del trattamento. I criteri rigorosi per le risposte basati sui marcatori surrogati del carico tumorale sono stati rivisti dall’International Workshop on CLL nel 2008. In generale, la remissione completa è la scomparsa della malattia a livello clinico, compresa la valutazione del midollo osseo. La remissione parziale è una riduzione ≥50% della malattia, la malattia stabile è un cambiamento da -49% a 49%, e la malattia progressiva è un aumento ≥50%. La malattia refrattaria è caratterizzata dal fallimento del trattamento o dalla progressione della malattia entro 6 mesi dal trattamento. La ricaduta si verifica se la malattia progredisce dopo 6 mesi di una risposta positiva al trattamento.4

Poiché lo sviluppo di nuove terapie ha influenzato la prevedibilità delle precedenti definizioni di risposta al trattamento sugli esiti, sono stati valutati criteri di risposta per prevedere meglio gli esiti.5,19 Le reazioni di flare del tumore con lenalidomide (cioè ingrossamento doloroso dei linfonodi, linfocitosi, splenomegalia, febbre, rash e dolore osseo) possono soddisfare i criteri di malattia progressiva, secondo i criteri del 2008; tuttavia, il flare del tumore può essere predittivo di una risposta clinica dalla lenalidomide.5,19,20 Inoltre, ibrutinib, acalabrutinib, idelalisib e duvelisib possono produrre una linfocitosi transitoria o prolungata che non è indicativa del fallimento del trattamento.5 Una nuova categoria di risposta parziale con linfocitosi rappresenta i pazienti con una riduzione dei linfonodi, della splenomegalia e di altri marcatori di risposta positiva e nessun segno di malattia progressiva oltre alla linfocitosi.19

Selezione del trattamento

Le decisioni relative al trattamento dei pazienti con LLC si basano su diversi fattori, tra cui lo stato del paziente, il profilo genetico, lo stato della malattia e la risposta ai trattamenti precedenti (Tabella 2).7

Il trattamento standard di prima linea per la LLC è la FCR. Esso fornisce un alto tasso di risposta complessiva fino al 95%, con un tasso di risposta completa del 70%; tuttavia, questo regime è preferito solo in pazienti selezionati.21 Alcuni pazienti sono rimasti in remissione per almeno un decennio dopo il trattamento FCR, soprattutto quelli con IGHV mutato.22 La ricerca si concentra sulla minimizzazione della tossicità e sulla riduzione della durata del trattamento per ridurre l’esposizione complessiva alla chemioimmunoterapia.7 Da notare che la fludarabina non è un’opzione di trattamento per le mutazioni TP53 e del(17p) a causa della refrattarietà alla terapia; i pazienti con queste mutazioni hanno una prognosi sfavorevole ed è probabile che vadano incontro a resistenza al trattamento e ricaduta.5,7

Con il tempo, i pazienti hanno il potenziale di ricadere o diventare refrattari al trattamento. I pazienti che sperimentano una durata della remissione di almeno 2 o 3 anni dovrebbero ricevere lo stesso regime di chemioimmunoterapia del corso precedente, anche se si consiglia cautela per le tossicità cumulative (per esempio, tossicità del midollo osseo con FCR). I pazienti refrattari o recidivi entro 2 o 3 anni non devono essere trattati con lo stesso regime e devono prendere in considerazione l’arruolamento in uno studio clinico.7

Terapie innovative

Diverse nuove terapie con obiettivi specifici per le cellule tumorali sono indicate per l’uso nella LLC. Esse hanno dimostrato risultati migliori per i pazienti e sono brevemente discusse in questa sede. Nel complesso, le nuove terapie offrono il vantaggio di un trattamento per via orale, nonché obiettivi farmacologici diversi e più specifici.

Inibitori di BTK

Ibrutinib è un inibitore di BTK, una molecola di segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) e del percorso del recettore delle citochine che è coinvolto nel traffico delle cellule B, nella chemiotassi e nell’adesione. Inibisce la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne. Ibrutinib è indicato per il trattamento della LLC e della SLL con o senza del(17p) e viene assunto sotto forma di capsule o compresse orali una volta al giorno.23

Acalabrutinib è un inibitore BTK di seconda generazione ed è efficace nei pazienti con LLC recidivata o refrattaria. Viene somministrato come capsula orale due volte al giorno.5,24 Acalabrutinib non deve essere usato in pazienti con mutazioni BTK C481S che sono refrattari a ibrutinib.5

Inibitore del linfoma a cellule B 2

Venetoclax è un inibitore selettivo a piccole molecole del linfoma a cellule B 2 (BCL-2), una proteina antiapoptotica che può essere sovraespressa nelle cellule della LLC. Permette l’apoptosi delle cellule tumorali che sovraesprimono BCL-2. Venetoclax è indicato in una dose orale una volta al giorno per il trattamento della CLL e della SLL con o senza del(17p) in pazienti che hanno ricevuto almeno 1 terapia precedente.25

Inibitori di PI3K

Idelalisib è un inibitore della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), che è inclusa in diverse vie di segnalazione delle cellule B (tra cui BCR, CXCR4 e CXCR5) coinvolte nel traffico e nel ritorno delle cellule B nei linfonodi e nel midollo osseo. Inibisce e riduce la chemiotassi, l’adesione e la vitalità cellulare. Idelalisib è indicato per la LLC recidivata in combinazione con rituximab in pazienti in cui il rituximab da solo non sarebbe considerato una terapia appropriata a causa delle comorbidità. È anche raccomandato per i pazienti che hanno ricevuto almeno 2 terapie sistemiche precedenti. Idelalisib viene assunto per via orale, due volte al giorno.26

Duvelisib è un doppio inibitore delle isoforme PI3K-δ e PI3K-γ in diverse vie di segnalazione delle cellule B (chemiotassi mediata da BCR e CXCR12 delle cellule B maligne) e ha dimostrato l’induzione dell’inibizione della crescita e la riduzione della vitalità delle cellule B maligne e delle cellule tumorali primarie della LLC. Duvelisib è indicato per la LLC/SLL recidivata/refrattaria dopo 2 terapie precedenti in una dose orale due volte al giorno.27

Trapianto di cellule ematopoietiche

Il ruolo del trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) sta cambiando con la comparsa di nuovi trattamenti farmacologici. L’HCT allogenico ha dimostrato di fornire benefici a lungo termine per i pazienti con mutazioni del(17p) e TP53. Con la disponibilità di inibitori di piccole molecole (ad esempio, ibrutinib e venetoclax) che hanno esiti favorevoli nei pazienti con mutazioni del(17p) e TP53 che sono refrattari o sono recidivati con le terapie di prima linea, l’HCT allogenico può essere riservato ai pazienti che hanno utilizzato prima gli inibitori di piccole molecole.5

Conclusioni

Gli investigatori continuano la ricerca per identificare fattori prognostici affidabili, riproducibili e facilmente accessibili per aiutare le decisioni di trattamento e migliorare il decorso generale della LLC. Molti pazienti sottoposti a terapia finiranno per ricadere o progredire, con la conseguente necessità di linee multiple di terapia e nuove opzioni terapeutiche. Poiché non esiste uno standard di cura per la LLC, esistono molte sfide e domande. La ricerca è necessaria per determinare il miglior regime di trattamento per i pazienti che contemplano la diversità delle mutazioni genetiche e dei fattori quando iniziano il trattamento.

Il potenziale sviluppo di ulteriori mutazioni e i fattori mutevoli che possono verificarsi durante il corso della malattia devono essere considerati quando si prendono decisioni sul trattamento. Man mano che i tassi di risposta e la durata aumentano e la comprensione della LLC migliora, i pazienti possono affrontare durate di trattamento più lunghe, una maggiore esposizione alle terapie e un più lungo contatto con le tossicità associate alle terapie. La ricerca è necessaria per ottimizzare le strategie di trattamento per limitare le tossicità e aumentare la qualità di vita complessiva. Poiché i pazienti continuano a vivere per molti anni con la LLC, sono necessarie ulteriori opzioni di trattamento – quelle che semplificheranno i regimi con meno effetti avversi e tossicità e quelle che avranno come obiettivo la malattia aggressiva, recidivata o refrattaria. La ricerca continua per trovare una cura farmacologica, così come per saperne di più sulla causa e la prevenzione, è altrettanto necessaria.

1. Progetto di classificazione del linfoma non Hodgkin. Una valutazione clinica della classificazione dell’International Lymphoma Study Group del linfoma non-Hodgkin. Sangue. 1997;89(11):3909-3918.
2. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017;92(9):946-965. doi: 10.1002/ajh.24826.
3. Sulla leucemia linfocitica cronica. American Cancer Society website.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8679.00.pdf. Aggiornato il 10 maggio 2018. Accessed July 18, 2018.
4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Linee guida per la diagnosi e il trattamento della leucemia linfocitica cronica: un rapporto dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia che aggiorna le linee guida del National Cancer Institute-Working Group 1996. Sangue. 2008;111(12):5446-5456. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico a piccole dimensioni, versione 2.2019. Sito web del National Comprehensive Cancer Network. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf. Aggiornato il 5 ottobre 2018. Accessed October 18, 2018.
6. Cancer stat facts: Leucemia – leucemia linfocitica cronica. NIH/National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program website.seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed November 7, 2018.
7. Scarfò L, Ferreri AJ, Ghia P. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;104:169-182. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.06.003.
8. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21442.
9. Goldin LR, Björkholm M, Kristinsson SY, Turesson I, Landgren O. Elevato rischio di leucemia linfocitica cronica e altri linfomi non-Hodgkin indolenti tra i parenti di pazienti con leucemia linfocitica cronica. Haematologica. 2009;94(5):647-653. doi: 10.3324/haematol.2008.003632.
10. Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Storia medica, stile di vita, storia familiare e fattori di rischio professionali per la leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico minore: il progetto InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes. J Natl Cancer Inst Monogr. 2014;2014(48):41-51. doi: 10.1093/jncimonographs/lgu001.
11. Shanafelt TD, Rabe KG, Kay NE, et al. Age at diagnosis and the utility of prognostic testing in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2010;116(20):4777-4787. doi: 10.1002/cncr.25292.
12. Strati P, Shanafelt TD. Linfocitosi monoclonale a cellule B e leucemia linfocitica cronica in fase iniziale: diagnosi, storia naturale e stratificazione del rischio. Sangue. 2015;126(4):454-462. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
13. Trattamento della leucemia linfocitica cronica (PDQ)- versione professionale sanitaria. NIH/National Cancer Institute website. cancer.gov/types/leukemia/hp/cll-treatment-pdq. Aggiornato il 7 febbraio 2018. Accessed July 18, 2018.
14. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. Una nuova classificazione prognostica della leucemia linfocitica cronica derivata da un’analisi di sopravvivenza multivariata. Cancer. 1981;48(1):198-206.
15. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Stabilizzazione clinica della leucemia linfocitica cronica. Blood. 1975;46(2):219-234.
16. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al; ESMO Guidelines Committee. Leucemia linfocitica cronica: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(suppl 5):v78-v84. doi: 10.1093/annonc/mdv303.
17. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphoma Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Raccomandazioni per la valutazione iniziale, la stadiazione e la valutazione della risposta del linfoma Hodgkin e non Hodgkin: la classificazione di Lugano. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
18. Benjamini O, Jain P, Trinh L, et al. Second cancer in patients with chronic lymphocytic leukemia who received frontline fludarabine, cyclophosphamide and rituximab therapy: distribution and clinical outcomes. Leuk Lymphoma. 2015;56(6):1643-1650. doi: 10.3109/10428194.2014.957203.
19. Cheson BD, Byrd JC, Rai KR, et al. Novel targeted agents and the need to refine clinical end points in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(23):2820-2822. doi: 10.1200/JCO.2012.43.3748.
20. Chanan-Khan A, Miller KC, Lawrence D, et al. Tumor flare reaction associated with lenalidomide treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia predicts clinical response. Cancer. 2011;117(10):2127-2135. doi: 10.1002/cncr.25748.
21. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079-4088. doi: 10.1200/JCO.2005.12.051.
22. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303-309. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
23. Imbruvica . Sunnyvale, CA: Pharmacyclics LLC; 2018. imbruvica.com/docs/librariesprovider7/default-document-library/prescribing-information.pdf. Accessed November 7, 2018.
24. Calquence . Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2017. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/210259s000lbl.pdf. Accessed November 7, 2018.
25. Venclexta . North Chicago, IL: AbbVie Inc; 2018. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208573s000lbl.pdf. Accessed November 7, 2018.
26. Zydelig . Foster City, CA: Gilead Sciences Inc; 2018. gilead.com/~/media/CF1E73FFB80B42E2A39F9F5758DB3001.ashx. Accessed November 7, 2018.
27. Copiktra . Needham, MA: Verastem Inc; 2018. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211155s000lbl.pdf. Accesso al 7 novembre 2018.