Malattia Granulomatosa Cronica
L’ossidazione della nicotinamide-adenina dinucleotide fosfato (NADPH) è il processo principale attraverso il quale vengono generati il superossido e i suoi metaboliti perossido di idrogeno e candeggina (Figura 78-2). Il complesso enzimatico nascente della NADPH ossidasi esiste come due gruppi di componenti: un complesso eterodimero legato alla membrana (citocromo b558) incorporato nelle pareti dei granuli secondari e quattro distinte proteine citosoliche.12 I componenti strutturali sono indicati come proteine phox per la fagocitosi ossidasi. Il citocromo b558 è composto da una catena β glicosilata di 91 kDa (gp91phox) e una catena α non glicosilata di 22 kDa (p22phox). Queste due proteine insieme attraversano la membrana e legano l’eme e la flavina sul lato citosolico. Il citosol contiene i componenti strutturali p47phox, p67phox e i componenti regolatori p40phox e rac. All’attivazione cellulare i componenti citosolici p47phox e p67phox sono fosforilati e si legano strettamente tra loro. In associazione con p40phox e rac, queste proteine si combinano con il complesso del citocromo (gp91phox e p22phox) per formare la NADPH ossidasi intatta. Dopo l’assemblaggio, un elettrone viene preso dal NADPH e donato all’ossigeno molecolare, portando alla formazione di superossido. In presenza di superossido dismutasi, questo viene convertito in perossido di idrogeno, che, in presenza di mieloperossidasi e cloro nel fagosoma dei neutrofili, viene convertito in acido ipocloroso (candeggina). La produzione fagocitaria di specie reattive dell’ossigeno facilita l’attivazione delle proteine del granulo primario dell’elastasi neutrofila e della catepsina G all’interno del vacuolo fagocitico. Questo paradigma per l’uccisione microbica mediata dalla NADPH ossidasi suggerisce che gli ossidanti reattivi sono più critici come attivazione intracellulare e molecole di segnalazione.
Mutazioni in uno qualsiasi dei cinque componenti phox della NADPH ossidasi causano la malattia granulomatosa cronica (CGD), caratterizzata da infezioni ricorrenti pericolose per la vita dovute a batteri e funghi, e formazione esuberante di granuloma (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). Le mutazioni nella gp91phox legata all’X rappresentano circa due terzi dei casi.13 Il resto dei casi sono autosomici recessivi; non ci sono casi autosomici dominanti di CGD. La frequenza di CGD negli Stati Uniti può arrivare a 1 : 100 000. Clinicamente, la CGD è abbastanza variabile, con la maggior parte dei pazienti che si presentano nella prima infanzia, ma le presentazioni successive sono sempre più comuni.13
I polmoni, la pelle, i linfonodi e il fegato sono i siti più frequenti di infezione (vedi Tabella 78-1). In Nord America, la stragrande maggioranza delle infezioni nella CGD sono dovute a soli cinque organismi: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia e Aspergillus spp. In altri paesi sono comuni anche le infezioni da Salmonella e Bacille Calmette-Guérin (BCG).14 La profilassi con Trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) riduce la frequenza delle infezioni batteriche in generale e quelle da stafilococco in particolare. Gli ascessi epatici stafilococcici riscontrati nella CGD sono densi, caseosi e difficili da drenare, richiedendo precedentemente un intervento chirurgico in quasi tutti i casi. Con il successo della profilassi e della terapia antibatterica, le infezioni fungine, tipicamente quelle dovute all’Aspergillus spp, sono diventate la principale causa di mortalità nella CGD.16 La profilassi con Itraconazolo e altri composti antifungini triazolici orali altamente attivi hanno ridotto significativamente la mortalità fungina nella CGD. La CGD è l’unica malattia primaria in cui l’aspergillosi invasiva si verifica nel tessuto polmonare normale.
Le manifestazioni granulomatose della CGD sono particolarmente fastidiose e spesso coinvolgono il tratto gastrointestinale e genitourinario (Figura 78-3). Il coinvolgimento esofageo, digiunale, ileale, cecale, rettale e perirettale con granulomi imita la malattia di Crohn. L’ostruzione dello sbocco gastrico è comune e può essere la presentazione iniziale della CGD.17 I granulomi della vescica, l’ostruzione ureterale e l’infezione del tratto urinario sono altrettanto comuni. La terapia steroidea (ad es. prednisone 1 mg/kg/die e poi ridotta a una bassa dose a giorni alterni) è abbastanza efficace e sorprendentemente ben tollerata per il trattamento delle lesioni ostruttive. La frequenza di ricaduta/recidiva della malattia granulomatosa gastrointestinale è alta, quindi il mantenimento prolungato a basse dosi è spesso necessario. Altre terapie per gravi complicazioni granulomatose includono la ciclosporina A e la diversione per la malattia rettale refrattaria. Diversi casi sono stati trattati con il blocco del TNF. Quest’ultima terapia deve essere usata con grande cautela, poiché aumenta il tasso di infezioni fungine e batteriche gravi e fatali nella CGD.18
I portatori X-linked di gp91phox hanno due popolazioni di fagociti: una che produce superossido e una che non lo fa, producendo un caratteristico modello a mosaico sul test del burst ossidativo. Lesioni discoidi simili al lupus eritematoso, ulcere aftose ed eruzioni cutanee fotosensibili sono state osservate nei portatori di gp91phox. Le infezioni di solito non si vedono in queste portatrici, a meno che i neutrofili normali non siano al di sotto del 20%, in questa fase queste portatrici sono a rischio di infezioni di tipo CGD.12
La diagnosi di CGD è fatta da una misura della produzione di superossido. Attualmente, preferiamo il test della diidrorodamina (DHR) per la sua relativa facilità d’uso, la sua capacità di distinguere i modelli X-linked da quelli autosomal di CGD sulla citometria a flusso e la sua sensibilità con un basso numero di neutrofili funzionali.19 L’immunoblot e l’analisi delle mutazioni sono necessari per identificare la specifica proteina interessata e la lesione genetica, rispettivamente. Il sesso maschile, l’età precoce al momento della presentazione e la malattia relativamente grave suggeriscono una malattia legata all’X. Le forme autosomiche recessive di CGD (per lo più con deficit di p47phox) hanno una prognosi significativamente migliore della malattia X-linked. La mortalità per la CGD X-linked è circa il 5% all’anno, rispetto al 2% all’anno per le varietà autosomiche recessive.19 Il difetto genetico preciso dovrebbe essere determinato in tutti i casi, poiché è fondamentale per la consulenza genetica ed è prognosticamente significativo. Il deficit completo di mieloperossidasi dà un test DHR che assomiglia alla CGD, ma ha una normale produzione di superossido.20
Il TMP-SMX profilattico (5 mg/kg al giorno a base di TMP) riduce la frequenza delle principali infezioni batteriche da circa una volta ogni anno a una volta ogni 3,5 anni senza aumentare le infezioni fungine gravi nella CGD. La più grande causa di mortalità nella CGD nei paesi a più alto reddito rimane la polmonite da Aspergillus, ma i triazoli orali come profilassi possono prevenire le infezioni fungine nella CGD. Un ampio studio multicentrico, controllato con placebo, ha dimostrato che l’interferone-gamma (IFN-γ) ha ridotto il numero e la gravità delle infezioni nella CGD del 70% rispetto al placebo, indipendentemente dal modello di eredità della CGD o dall’uso di antibiotici profilattici, dal livello di generazione di superossido, dall’attività battericida o dai livelli di citocromo b.21 Pertanto, la nostra raccomandazione attuale è di usare la profilassi con TMP-SMX, itraconazolo e IFN-γ (50 µg/m2) nella CGD.22 Gli antifungini azolici (itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo) sono preferiti all’amfotericina B per il trattamento delle infezioni fungine attive.
Una diagnosi microbiologica o istopatologica è fondamentale nella gestione delle complicazioni nella CGD. Nelle infezioni gravi, sono state usate trasfusioni di leucociti, anche se la loro efficacia è aneddotica. Il trapianto di midollo osseo anche in presenza di un’infezione attiva o di una malattia infiammatoria intestinale ha avuto molto successo per la CGD.23 La terapia genica per le carenze di p47phox e gp91phox ha avuto successo, ma non è duratura e in alcuni casi è stata complicata dalla mielodisplasia.24