INLEIDING
Virussen zijn ziekteverwekkers die vooral problematisch zijn bij transplantatieontvangers, aangezien de kwestie van virale infecties bij transplantaties een complex evenwicht weerspiegelt tussen de verschillende virale infecties die een patiënt gedurende zijn/haar leven kan oplopen, de antivirale immuunrespons van de ontvanger, en het niveau van immunosuppressie dat vereist is om een functionerend transplantaat te garanderen.
Infectie door het polyomavirus BK (BKV) is een opkomend probleem bij niertransplantaties, en wordt beschouwd als de prijs die betaald moet worden voor moderne en krachtige immunosuppressie (IS).
BIOLOGISCHE ASPECTEN VAN HET VIRUS
Het polyomavirus behoort, samen met het papillomavirus, tot de papovavirusfamilie van ziekteverwekkers. Het BK virus (BKV) behoort tot de polyomavirus familie samen met andere polyomavirussen die bij de mens zijn aangetroffen, zoals het JC virus (JCV), het KI virus, het WU virus, het Merkelcelcarcinoom virus, en het Simian virus 40 (SV40).
Het zijn kleine, niet-ontwikkelde virussen, met een diameter van 42 nm. De kapside heeft een icosahedrale symmetrie en bevat een dubbel cirkelvormig ketengenoom van DNA met meer dan 5000 basenparen, bestaande uit een “vroege” regio die zeer goed geconserveerd is en codeert voor het “T/t-antigeen” (TAg), dat betrokken is bij transformatie, virale replicatie, en genregulatie en -expressie; en een “late” regio die codeert voor de drie capsidale eiwitten, bekend als VP1, VP2, en VP3, en voor een eiwit genaamd “agnoproteïne,” een niet-coderende regulerende regio gelegen tussen de andere twee, waar de determinanten voor replicatie, de TAg unie, en transcriptionele regulerende elementen zich bevinden.
Het polyomavirus bezit aanpassingsspecificiteit aan zijn gastheer; daarom is de evolutie ervan waarschijnlijk geassocieerd met de evolutie van de gastheersoort, en zo komt de natuurlijke infectie alleen voor bij een beperkt aantal nauw verwante soorten, die een marker vormen voor het vaststellen van de raciale verschillen tussen mensen.
Met behulp van gen-sequencing analyse zijn verschillende genotypen vastgesteld: Europees, Aziatisch en Afrikaans. De rest van de genotypen komt overeen met recombinaties van deze drie, en hoewel de oorsprong moeilijk vast te stellen is, zou de studie van dit virus een hulpmiddel kunnen zijn om de evolutie van menselijke migraties te begrijpen.
BKV wordt in verband gebracht met twee complicaties die bij ontvangers van transplantaten worden waargenomen: BK virus-geassocieerde nefropathie (BKVN) bij niertransplantaties, en hemorragische cystitis bij beenmergtransplantaties. In tegenstelling tot het BKV, hoewel het JCV in het uroepitheel verblijft en normaliter reactiveert, veroorzaakt het zelden nefropathie, maar wordt het geassocieerd met multifocale leukoencefalopathie en encefalitis. SV40, dat afkomstig is van apen, werd in de menselijke bevolking geïntroduceerd via vaccins die besmet waren met polio en adenovirus, en hoewel de aanwezigheid ervan is aangetoond in getransplanteerde nierbiopten, is het belang ervan bij niertransplantatie nog niet goed gedefinieerd.
EPIDEMIOLOGIE EN RISICOFACTOREN
De primaire infectie treedt subklinisch op tijdens het eerste decennium van het leven, met een seroprevalentie van meer dan 80% bij de volwassen bevolking.
De infectiebron is uitsluitend de mens, er zijn geen dieren aangetoond die als reservoir fungeren, en de transmissieroute kan fecaal-oraal, respiratoir, transplacentaal en via gedoneerd weefsel zijn. Tijdens de viremische fase infecteert het virus de weefsels, het urotheel, het lymfeweefsel en de hersenen, waarbij een latente lytische infectie ontstaat.
Na de natuurlijke virale overdracht tijdens de zuigelingenperiode blijft het BKV in de urinewegen met intermitterende reactivaties en lage virurieniveaus (Vr), 5%-10% bij immunocompetente volwassenen.1,2 Bij immuungecompromitteerde personen neemt de frequentie van BK Vr toe tot 20%-60%, en nog hogere niveaus van viruria en het verschijnen van lokcellen in de urine komen ook vaak voor.3
Bij niertransplantaties schommelt de prevalentie van met BK virus geassocieerde nefropathieën (BKVN) tussen 1% en 10%,4 meer op basis van de immunosuppressiebehandeling en de diagnostische methoden dan door reële epidemiologische verschillen.
In 2004 werd de behandeling van de BKV-infectie na niertransplantatie in de Amerikaanse databank opgenomen als variabele voor de evolutie na transplantatie (TBKV); de gegevens werden later geanalyseerd, wat resulteerde in een totaal van >48 000 transplantaties, waarvan er 1474 binnen 24 maanden werden behandeld. De cumulatieve incidentie van BKV nam toe met de tijd, van 3,45% op 24 maanden tot 6,6% op 60 maanden na de transplantatie.
Graftfalen secundair aan BKVN treedt op met een percentage van 50%-100% op 24 maanden in centra zonder screeningsprogramma’s, wat het belang van een vroege diagnose van de ziekte onderstreept.5
Verschillende IS protocollen zijn geïdentificeerd als risicofactoren voor de ontwikkeling van BKVN, met name het gebruik van drievoudige therapieën met anticalcineurinica, mycofenolaat mofetil (MMF), en steroïden,5,6 maar BKVN gevallen zijn ook beschreven bij gebruik van andere IS regimes, wat erop wijst dat de intensiteit van de IS behandeling, en niet het specifieke geneesmiddel zelf, in dit geval de risicofactor is. Er bestaan ook andere soorten risicofactoren, zoals patiëntfactoren (mannen >50 jaar, BKV seronegatieve ontvanger), transplantaatfactoren (BKV seropositieve donor, HLA incompatibiliteiten, immunologisch of ischemisch letsel), en virale factoren (latente virale belasting, capsid serotype, en capaciteit voor replicatie).7
BKVN HISTOLOGISCHE DIAGNOSIS EN PROGRESSIE
Decoycellen, virurie, en viremie wijzen alleen op virale replicatie, niet op nefropathie, maar zij zijn belangrijke hulpmiddelen voor het voorkomen en monitoren van de ziekte.
Het enige klinische teken van BKVN is de verslechtering van de nierfunctie, en wanneer dit gebeurt is het al te laat om in te grijpen, omdat de nierschade al is ontstaan.
De diagnose van de ziekte kan alleen worden gesteld met een transplantaatbiopsie waarin de typische basofiele nucleaire virale insluitsels worden gevonden in de epitheelcellen (tubulair, Bowman’s capsule, en/of urotheel), en tekenen van ontsteking met tubulitis (figuur 1A), soortgelijke bevindingen als die welke voorkomen bij acute transplantaatafstoting door T-cellen. Alleen door gebruik te maken van de immunohistochemische techniek voor SV-40 LTAg kunnen we een positieve nucleaire kleuring waarnemen en het polyomavirus (BK, JC) identificeren als datgene dat verantwoordelijk is voor de ontsteking, waardoor de diagnose van acute T-cel afstoting (Figuur 1B) wordt verworpen en de diagnose van BKVN wordt bevestigd.
BKVN histologische laesies zijn focaal en heterogeen, en dus kan een negatieve biopsie de diagnose niet uitsluiten. Als zodanig moet deze test worden herhaald als de virale belasting in het bloed van de patiënt aanhoudend hoog blijft.
De histologische patronen van BKVN2,8,9 zijn gebaseerd op de identificatie en uitbreiding van het ontstekingsinfiltraat en de virusinfectie-geassocieerde fibrose, waardoor drie histologische patronen kunnen worden vastgesteld (figuur 2).
CLINISCHE EVOLUTIE EN MOGELIJKHEDEN VOOR EERLIJKE PREVENTIE EN DIAGNOSIS
De gangbare klinische evolutie van BKVN9 wordt weergegeven in figuur 3, die laat zien hoe de ontwikkeling van de ziekte wordt voorspeld door het optreden van BK virurie (BK Vr), een gevolg van virale reactivatie en replicatie in de urinewegen, met het verschijnen van typische lokcellen (figuur 4), die gemakkelijk te identificeren zijn met behulp van routinematige urinecytologische tests. Kwantificering van Vr met behulp van PCR-technieken is echter gevoeliger dan met behulp van cytologie, en maakt het mogelijk onderscheid te maken tussen BKV- en JCV-infecties.
Wanneer virurie >105 kopieën/ml is en aanhoudt, wordt dit weken of maanden later gevolgd door de ontwikkeling van viremie (Vm) bij >107 kopieën/ml en, tenslotte, BKVN. BK Vr is niet diagnostisch voor nierparenchymschade, maar het gelijktijdig optreden van Vm en Vr is pathognomonisch voor nierparenchymschade (BKVN). Een gehandhaafd, of meer typisch, toenemend Vm is een voorspellende factor voor een verslechterende nierfunctie, en is gecorreleerd met de aanwezigheid en ernst van histologische laesies. Bij patiënten met een normale of matig lage nierfunctie is de kans op het aantreffen van histologische indicatoren van BKVN recht evenredig met de duur en de ernst van de viremie. Verhoogde en aanhoudende viremie identificeert die patiënten met ongecontroleerde virale replicatie die leidt tot nierschade.
Concluderend, vroege diagnose en interventie minimaliseert de schade aan het transplantaat. Figuur 5 toont een diagnostisch algoritme op basis van eerdere publicaties.4,9
BKVN BEHANDELING
De beste behandeling voor BKVN is een vroege diagnose van de ziekte om in te grijpen voordat nierschade wordt veroorzaakt.
Om deze reden wordt in de KDIGO-richtlijnen10 een screening voorgesteld voor alle niertransplantatiepatiënten door maandelijks Vm-spiegels te testen gedurende de eerste 3 maanden (2D) en om de drie maanden tot het einde van het eerste jaar (2D), wanneer nierdisfunctie optreedt zonder zichtbare alternatieve oorzaak (2D), en na behandeling voor en episode van acute afstoting (2D). Een vermindering van IS wordt ook gesuggereerd wanneer Vm persistent hoger is dan 107 kopieën/ml (2D).
Wat betreft de vermindering van IS, bestaat de eerste stap uit het implementeren van het standaard protocol (geen KAN of antiproliferatieve behandelingen geven boven de aangegeven niveaus voor de therapeutische range), gevolgd door het meten van viremie om de 4 weken, het verminderen van NAb met 15%-20%, het verminderen van MMF en/of MMF-suppressie met 50%, en/of het vervangen van TAC door CsA of een ISP (figuur 6).11
Wat de antivirale behandelingen betreft, zijn i.v. immunoglobulinen, ciclofovir, leflunomide, en quinolonen empirisch gebruikt, en hun werkzaamheid is momenteel moeilijk vast te stellen omdat zij niet zijn toegediend in combinatie met een vermindering van IS en vanwege het ontbreken van gecontroleerde en gerandomiseerde prospectieve studies.
Ten slotte willen wij graag commentaar geven op niertransplantatie bij patiënten die een transplantaat hebben verloren als gevolg van BKVN. Het recidief van de ziekte in korte studies is 12%. De aanbevelingen die in deze situaties in aanmerking moeten worden genomen zijn: 1) informeer de patiënt over het verhoogde potentiële risico van recidief BKVN; 2) bevestig de afwezigheid van virale replicatie (bloed en urine PCR wanneer de patiënt op de transplantatielijst wordt geplaatst en elke 6 maanden daarna), de patiënt moet het transplantaat ontvangen met negatieve PCR resultaten van bloedmonsters, en 3) pas de IS aan aan de pathologie.12-14
KEY POINTS
1. De krachtige en moderne vormen van immunosuppressie zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de toenemende prevalentie van deze infectie
2. BK-virusinfectie bij immuungecompromitteerde patiënten zou de functie en overleving van niertransplantaties kunnen beïnvloeden
3. Vroege diagnose door strikte controle van het aantal urinebloedcellen en/of viruria en viremie is van cruciaal belang voor het vermijden van de negatieve gevolgen van deze complicatie
4. Er bestaat geen bewijs voor een specifieke effectieve behandeling voor deze infectie. Alleen een vermindering van de behandeling met immunosuppressie kan de virulentie minimaliseren.
Figuur 1. Basofiele nucleaire virale insluitsels in epitheelcellen en tubulitis bij BK-virusnefropathie (a) en immunohistochemie voor het antigeen SV-40 LTAg (b)
Figuur 2. Histologische patronen van de BK-virus-geassocieerde nefropathie
Figuur 3. Verspreide lokcellen en cellulaire cilinders die samengeperste lokcellen bevatten. Wanneer deze cilinders verschijnen, zijn ze pathognomisch voor nierschade
Figuur 4. Ontwikkelingsfasen van de BK-virus-geassocieerde nefropathie
Figuur 5. Diagnostisch algoritme BKVN
Figuur 6. BKVN-behandelingsalgoritme