Arava

Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

PRECAUTIONS

Toksyczność embrionalno-płodowa

ARAVA może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobietom w ciąży. Teratogenność i śmiertelność zarodków wystąpiły w badaniach nad produkcją zwierzęcą z zastosowaniem leflunomidu w dawkach mniejszych niż poziom narażenia u ludzi .

ARAVA jest przeciwwskazana do stosowania u kobiet w ciąży. Należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia produktem ARAVA u kobiet w wieku rozrodczym. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem ARAVA oraz podczas procedury przyspieszonej eliminacji leku po zakończeniu leczenia produktem ARAVA. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu ARAVA, należy przerwać leczenie produktem ARAVA, poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji leku w celu uzyskania niewykrywalnego stężenia teriflunomidu, aktywnego metabolitu leflunomidu, w osoczu krwi.

Po przerwaniu leczenia produktem ARAVA zaleca się, aby wszystkie kobiety w wieku rozrodczym zostały poddane procedurze przyspieszonej eliminacji leku. Kobiety leczące się produktem ARAVA, które chcą zajść w ciążę, muszą przerwać stosowanie produktu ARAVA i poddać się procedurze przyspieszonej eliminacji leku, która obejmuje sprawdzenie, czy stężenie aktywnego metabolitu fleflunomidu, teriflunomidu, w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l (0,02 mcg/mL). Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach, oczekuje się, że stężenie teriflunomidu w osoczu ludzkim mniejsze niż 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) będzie wiązało się z minimalnym ryzykiem dla zarodka i płodu.

Hepatotoksyczność

Szerokie uszkodzenie wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych produktem ARAVA. Pacjenci z istniejącą wcześniej ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby lub pacjenci, u których stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy przekraczało dwukrotnie górną granicę normy (> 2xULN) przed rozpoczęciem leczenia, nie powinni być leczeni produktem ARAVA. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania preparatu ARAVA z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi. Zaleca się monitorowanie poziomu ALT co najmniej raz w miesiącu przez sześć miesięcy po rozpoczęciu leczenia preparatem ARAVA, a następnie co 6-8 tygodni. Jeśli wystąpi 3-krotne zwiększenie aktywności AlAT, należy przerwać leczenie preparatem ARAVA i zbadać przyczynę. Jeśli jest to prawdopodobnie spowodowane stosowaniem preparatu ARAVA, należy przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji leku i monitorować próby wątrobowe co tydzień, aż do ich wyrównania. Jeśli uszkodzenie wątroby wywołane stosowaniem preparatu ARAVA jest mało prawdopodobne, ponieważ znaleziono inną przyczynę, można rozważyć wznowienie leczenia preparatem ARAVA.

Jeżeli preparat ARAVA jest podawany jednocześnie z metotreksatem, należy postępować zgodnie z wytycznymi American College of Rheumatology (ACR) dotyczącymi monitorowania toksycznego działania metotreksatu na wątrobę, wykonując oznaczenia ALT, AST i albuminy w surowicy.

Procedura przyspieszonej eliminacji produktu ARAVA i jego aktywnego metabolitu

Aktywny metabolit leflunomidu, teriflunomid, jest eliminowany z osocza powoli

Użycie procedury przyspieszonej eliminacji leku spowoduje szybkie zmniejszenie stężenia leflunomidu i jego aktywnego metabolitu, teriflunomidu, w osoczu. Dlatego też należy rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji leku w każdym momencie po przerwaniu stosowania produktu ARAVA, a w szczególności, gdy u pacjenta wystąpiły ciężkie działania niepożądane (np. hepatotoksyczność, ciężkie zakażenie, supresja szpiku kostnego, zespół Stevena Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, neuropatia obwodowa, śródmiąższowa choroba płuc), podejrzenie nadwrażliwości lub zajście w ciążę. Zaleca się, aby wszystkie kobiety w wieku rozrodczym zostały poddane procedurze przyspieszonej eliminacji leku po przerwaniu leczenia produktem ARAVA.

Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji leku, osiągnięcie stężenia teriflunomidu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l, stężenia w osoczu, które nie jest związane z toksycznością zarodkowo-płodową u zwierząt, może zająć do 2 lat.

Eliminację można przyspieszyć stosując następujące procedury:

1. Podawać cholestyraminę w dawce 8 gramów doustnie 3 razy na dobę przez 11 dni.
2. Alternatywnie, podawać 50 gramów sproszkowanego węgla aktywowanego (w postaci zawiesiny) doustnie co 12 godzin przez 11 dni.

Weryfikować stężenie teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l (0,02 μg/mL) za pomocą dwóch oddzielnych testów w odstępie co najmniej 14 dni. Jeśli stężenie teriflunomidu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l, należy powtórzyć leczenie z zastosowaniem tolstoestraminy i (lub) węgla aktywowanego.

Czas trwania przyspieszonego leczenia eliminującego leki może być modyfikowany w zależności od stanu klinicznego i tolerancji procedury eliminacji. Procedura może być powtarzana w razie potrzeby, w zależności od stężeniateriflunomidu i stanu klinicznego.

Stosowanie procedury przyspieszonej eliminacji leków może potencjalnie spowodować powrót aktywności choroby, jeśli pacjent odpowiadał na leczenie produktem ARAVA.

Immunosupresja, supresja szpiku kostnego i ryzyko poważnych zakażeń

Nie zaleca się stosowania produktu ARAVA u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, dysplazją szpiku kostnego lub ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami. W przypadku wystąpienia poważnego zakażenia należy rozważyć przerwanie terapii preparatem ARAVA i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Leki takie jak ARAVA, które mają potencjał immunosupresyjny, mogą powodować u pacjentów większą podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, gruźlicę (w tym gruźlicę pozapłucną) i aspergilozę. U pacjentów otrzymujących produkt ARAVA zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym sepsę, które mogą być śmiertelne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i aspergilozę. Większość z tych doniesień była spowodowana jednoczesnym leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chorobami współistniejącymi, które oprócz reumatoidalnego zapalenia stawów mogą predysponować pacjentów do zakażeń.

Przypadki gruźlicy obserwowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem teriflunomidu, metabolitu produktu ARAVA. Przed rozpoczęciem stosowania leku ARAVA należy u wszystkich pacjentów wykonać badania przesiewowe w kierunku czynnego i nieczynnego („utajonego”) zakażenia gruźlicą, zgodnie z powszechnie stosowanymi testami diagnostycznymi. Nie badano preparatu ARAVA u pacjentów z dodatnim wynikiem badań przesiewowych w kierunku gruźlicy, a bezpieczeństwo stosowania preparatu ARAVA u osób z utajonym zakażeniem gruźlicą nie jest znane. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań przesiewowych w kierunku gruźlicy powinni być leczeni zgodnie ze standardowym postępowaniem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem ARAVA i dokładnie monitorowani podczas leczenia produktem ARAVA pod kątem możliwej reaktywacji zakażenia.

Pancytopenia, agranulocytoza i trombocytopenia były zgłaszane u pacjentów otrzymujących wyłącznie produkt ARAVA. Zdarzenia te były zgłaszane najczęściej u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie leczenie metotreksatem lub innymi lekami immunosupresyjnymi, lub którzy niedawno przerwali te terapie; w niektórych przypadkach u pacjentów występowały wcześniej istotne zaburzenia hematologiczne.

Pacjenci przyjmujący lek ARAVA powinni mieć monitorowane płytki krwi, liczbę białych krwinek i hemoglobinę lub hematokryt na początku leczenia i co miesiąc przez sześć miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 6 do 8 tygodni.W przypadku jednoczesnego stosowania metotreksatu i (lub) innych potencjalnych leków immunosupresyjnych, przewlekłe monitorowanie powinno odbywać się co miesiąc. W przypadku wystąpienia objawów supresji szpiku kostnego u pacjenta przyjmującego produkt ARAVA, należy przerwać leczenie produktem ARAVA i przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji leku w celu zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu produktu ARAVA, teriflunomidu, w osoczu krwi.

W każdej sytuacji, w której podejmowana jest decyzja o zamianie produktu ARAVA na inny lek przeciwreumatyczny o znanym potencjale supresjihematologicznej, rozsądne byłoby monitorowanie toksyczności hematologicznej, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na oba związki będzie się nakładać.

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka i reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi

Zgłaszano rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka oraz reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) u pacjentów otrzymujących produkt ARAVA. Jeśli u pacjenta przyjmującego preparat ARAVA wystąpi którykolwiek z tych stanów, należy przerwać leczenie preparatem ARAVA i przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji leku.

Złośliwość i zaburzenia limfoproliferacyjne

Ryzyko wystąpienia złośliwości, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, jest zwiększone w przypadku stosowania niektórych leków immunosupresyjnych. W badaniach klinicznych leku ARAVA nie stwierdzono wyraźnego zwiększenia częstości występowania nowotworów złośliwych i zaburzeń limfoproliferacyjnych, ale aby określić, czy istnieje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych lub zaburzeń limfoproliferacyjnych w przypadku leku ARAVA, konieczne jest stosowanie większych dawek i prowadzenie bardziej długotrwałych badań.

Neuropatia obwodowa

Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów otrzymujących produkt ARAVA oraz w badaniach klinicznych z teriflunomidem, aktywnym metabolitem leflunomidu. U większości pacjentów objawy ustępowały po przerwaniu leczenia, ale u niektórych pacjentów utrzymywały się. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt ARAVA wystąpi obwodowa neuropatia, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem ARAVA i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji leku.

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas leczenia produktem ARAVA zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc i pogorszenie wcześniej istniejącej śródmiąższowej choroby płuc, co wiązało się z przypadkami śmiertelnymi. Ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc związanej z ARAVA jest zwiększone u pacjentów z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc jest potencjalnie śmiertelnym zaburzeniem, które może wystąpić w sposób ostry w dowolnym momencie terapii i ma zmienny obraz kliniczny. Nowy początek lub pogorszenie objawów płucnych, takich jak kaszel i duszność, z towarzyszącą gorączką lub bez niej, może być powodem do przerwania leczenia preparatem ARAVA i przeprowadzenia odpowiednich dalszych badań.Jeśli przerwanie leczenia preparatem ARAVA jest konieczne, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Nie zaleca się jednak szczepień z użyciem żywych szczepionek. W przypadku rozważania podania żywej szczepionki po odstawieniu preparatu ARAVA należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania aktywnego metabolitu preparatu ARAVA.

Kontrola ciśnienia krwi

W kontrolowanych placebo badaniach z aktywnym metabolitem preparatu ARAVA, teriflunomidem, u niektórych pacjentów obserwowano wzrost ciśnienia krwi. Ciśnienie krwi należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia produktem ARAVA, a następnie okresowo monitorować.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Nie zaobserwowano dowodów działania rakotwórczego w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach po podaniu doustnym leflunomidu w dawkach do maksymalnie tolerowanej dawki 6 mg/kg (około 1/40 maksymalnego narażenia układowego na teriflunomid u ludzi na podstawie AUC). Jednakże samce myszy w 2-letnim badaniu biologicznym wykazywały zwiększoną częstość występowania chłoniaka po podaniu doustnej dawki 15 mg/kg, największej badanej dawki (1,7 razy większej niż ekspozycja na teriflunomid u ludzi na podstawie AUC). Samice myszy, w tym samym badaniu, wykazywały związaną z dawką zwiększoną częstość występowania gruczolaków pęcherzyka płucnego i raków łącznie, począwszy od dawki 1,5 mg/kg (około 1/10 narażenia na teriflunomid u ludzi na podstawie AUC). Znaczenie wyników u myszy w odniesieniu do klinicznego stosowania produktu ARAVA nie jest znane.

Leflunomid nie był mutagenny w teście Amesa, teście nieplanowanej syntezy DNA ani w teście mutacji genu HGPRT. Ponadto, leflunomid nie był klastogenny w teście mikrojądrowym in vivo na myszach lub w teście cytogenicznym in vivo na komórkach szpiku kostnego chomika chińskiego.Jednakże 4-trifluorometylanilina (TFMA), pomniejszy metabolit leflunomidu, była mutagenna w teście Amesa oraz w teście mutacji genów HGPRT, a także była klastogenna w teście aberracji chromosomalnej komórek chomika chińskiego in vitro.TFMA nie była klastogenna w teście mikrojądrowym u myszy in vivo ani w teście cytogenicznym komórek szpiku kostnego chomika chińskiego in vivo.

Leflunomid nie miał wpływu na płodność lub wydajność reprodukcyjną u samców lub samic szczurów w dawkach doustnych do 4,0 mg/kg (około 1/30 ekspozycji na teriflunomid u ludzi w oparciu o AUC).

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Rejestr narażenia na ciążę

Istnieje rejestr narażenia na ciążę, który monitoruje wyniki ciąż u kobiet narażonych na działanie produktu ARAVA podczas ciąży. Pracowników służby zdrowia i pacjentów zachęca się do zgłaszania ciąż pod numerem telefonu 1-877-311-8972 lub na stronie http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.

Podsumowanie ryzyka

ARAVA jest przeciwwskazana do stosowania u kobiet w ciąży z powodu możliwości uszkodzenia płodu. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt, doustne podawanie leflunomidu w okresie organogenezy w dawce 1/10 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) i dawce równoważnej w oparciu o AUC, odpowiednio u szczurów i królików, powodowało teratogenność (szczury i króliki) i śmiertelność zarodków (szczury). Dane z rejestru narażenia w ciąży nie są obecnie dostępne, aby poinformować o obecności lub braku ryzyka związanego ze stosowaniem leku ARAVA w czasie ciąży. Ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanych populacji jest nieznane. Ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych w populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych wynosi 2-4%, a ryzyko poronienia 15-20% ciąż rozpoznanych klinicznie. Jeśli ten lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy przerwać leczenie produktem ARAVA, poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji leku w celu osiągnięcia stężenia feteryflunomidu mniejszego niż 0,02 mg/l (0. 02 mcg/mL).02 mcg/mL) .

Rozważania kliniczne

Płodowe/Niemowlęce działania niepożądane

Obniżenie stężenia aktywnego metabolitu, teriflunomidu, w osoczu poprzez rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku natychmiast po wykryciu ciąży może zmniejszyć ryzyko dla płodu związane z produktem ARAVA. Procedura przyspieszonej eliminacji leku obejmuje weryfikację, czy stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

W badaniu rozwoju embrionalnego, w którym ciężarnym szczurom podawano leflunomid w okresie organogenezy od 7. do 19. dnia ciąży w dawce wynoszącej około 1/10 MRHD (na podstawie AUC przy dawce doustnej dla matki wynoszącej 15 mg/kg), zaobserwowano działanie teratogenne, w szczególności anoftalmię lub mikrooftalmię i wewnętrzne wodogłowie. W badaniu rozwoju embrionalnego, w którym ciężarnym królikom podawano leflunomid w okresie organogenezy od 6 do 18 dnia ciąży w dawce w przybliżeniu równoważnej MRHD (na podstawie AUC przy dawce doustnej dla matki wynoszącej 10 mg/kg), zaobserwowano zmiany teratogenne w postaci zlepionych, dysplastycznych sternebrae. Leflunomid nie był teratogenny u szczurów i królików w dawkach wynoszących odpowiednio około 1/150 i 1/10 MRHD (na podstawie AUC przy dawce 1 mg/kg podanej doustnie przez matkę zarówno u szczurów, jak i królików).

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego, gdy samice otrzymywały leflunomid w dawce wynoszącej około 1/100 MRHD (na podstawie AUC przy dawce 1 mg/kg podanej doustnie przez matkę), rozpoczynającym się po 14 dniach od początku.25 mg/kg) rozpoczynając 14 dni przed kryciem i kontynuując do końca laktacji, potomstwo wykazywało znaczące (większe niż 90%) zmniejszenie przeżywalności pourodzeniowej.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Kliniczne badania laktacyjne nie zostały przeprowadzone w celu oceny obecności ARAWY w mleku ludzkim, wpływu ARAWY na karmione piersią dziecko lub wpływu ARAWY na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych leku ARAVA u niemowląt karmionych piersią, należy doradzić kobiecie karmiącej piersią przerwanie karmienia piersią podczas leczenia produktem ARAVA.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

Podanie produktu ARAVA w czasie ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy poinformować kobiety, aby natychmiast powiadomiły swojego lekarza, jeśli ciąża wystąpi lub jest podejrzewana w trakcie leczenia. Kobiety leczące się preparatem ARAVA, które chcą zajść w ciążę powinny przerwać stosowanie preparatu ARAVA i poddać się procedurze przyspieszonej eliminacji leku w celu osiągnięcia stężenia plazmateriflunomidu mniejszego niż 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) .

Badanie ciąży

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem ARAVA należy wykluczyć ciążę u kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja

Kobiety

Poradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem ARAVA i w trakcie procedury eliminacji leku do czasu sprawdzenia, czy stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0.02 mg/L .

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu ARAVA u pacjentów pediatrycznych.

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego ARAVA w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o przebiegu wielostawowym (JIA) oceniano w pojedynczym wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z udziałem 94 pacjentów pediatrycznych (randomizacja 1:1) z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o przebiegu wielostawowym (JIA) zgodnie z definicją Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR). W tej populacji leczenie preparatem ARAVA nie było skuteczne.

Bezpieczeństwo stosowania preparatu ARAVA badano u 74 pacjentów z wielostawowym przebiegiem JIA w wieku od 3 do 17 lat (47 pacjentów z badania kontrolowanego i 27 z otwartego badania bezpieczeństwa i farmakokinetyki). Najczęstsze działania niepożądane obejmowały bóle brzucha, biegunkę, nudności, wymioty, owrzodzenia jamy ustnej, zakażenia górnych dróg oddechowych, łysienie, wysypkę, bóle i zawroty głowy. Rzadziej występujące zdarzenia niepożądane obejmowały niedokrwistość, nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie masy ciała. U czternastu pacjentów pediatrycznych wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT i/lub AST, u dziewięciu w zakresie od 1,2 do 3-krotnego przekroczenia górnej granicy normy i u pięciu w zakresie od 3 do 8-krotnego przekroczenia górnej granicy normy.

Stosowanie w populacji geriatrycznej

Z całkowitej liczby uczestników kontrolowanych badań klinicznych (badania 1, 2 i 3) produktu ARAVA, 234 uczestników było w wieku 65 lat i starszych. Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności pomiędzy tymi uczestnikami a młodszymi uczestnikami, a inne doniesienia kliniczne nie wykazały różnic w reakcjach pomiędzy osobami starszymi a młodszymi pacjentami, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leflunomidu. Ze względu na konieczność metabolizowania leflunomidu do postaci czynnej, rolę wątroby w eliminacji/recyklingu leku oraz możliwe ryzyko zwiększonej toksyczności wątrobowej, nie zaleca się stosowania produktu ARAVA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Niedobór czynności wątroby

Nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leflunomidu. Biorąc pod uwagę, że nerki odgrywają ważną rolę w eliminacji leku, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu ARAVA tym pacjentom.