Genetyka atopowego zapalenia skóry nie jest do końca poznana. Badania sugerują, że kilka genów może być zaangażowanych w rozwój tego schorzenia. W bardzo rzadkich przypadkach atopowe zapalenie skóry jest powodowane przez dziedziczone mutacje w jednym genie. Jednym z takich genów jest gen CARD11. Białko produkowane przez ten gen włącza szlaki sygnałowe zaangażowane w rozwój i funkcjonowanie komórek układu odpornościowego zwanych limfocytami. Mutacje w genie CARD11 prowadzą do produkcji zmienionego białka CARD11, które nie funkcjonuje normalnie. Zmiany te upośledzają sygnalizację szlaku, w wyniku czego niektóre limfocyty zwane limfocytami T
nie rozwijają się i nie funkcjonują prawidłowo. Liczba tych komórek jest normalna, ale ich reakcja na obce najeźdźcy, takie jak bakterie i grzyby, jest zmniejszona. Nieprawidłowości komórek T prowadzą do osłabienia układu odpornościowego i nawracających infekcji, które są powszechne u osób z atopowym zapaleniem skóry związanym z CARD11.
Nie jest jasne, w jaki sposób dysfunkcja układu odpornościowego spowodowana mutacjami genu CARD11 prowadzi do wysypek skórnych i zaburzeń alergicznych u osób dotkniętych chorobą. Atopowe zapalenie skóry nie jest początkowo spowodowane reakcją alergiczną, chociaż czasami uważa się, że substancje, które mogą wywoływać reakcje alergiczne (alergeny) przyczyniają się do zaostrzenia wysypki.
W przeciwieństwie do rzadkich przypadków spowodowanych mutacjami genu CARD11, uważa się, że większość przypadków atopowego zapalenia skóry występuje z powodu połączenia czynników genetycznych i środowiskowych (takich jak mieszkanie ze zwierzęciem domowym). W grę może wchodzić kilka wspólnych wariantów genetycznych, z których każdy w niewielkim stopniu przyczynia się do zwiększenia ryzyka rozwoju atopowego zapalenia skóry. Najsilniejszy z tych związków dotyczy genu FLG, który jest zmieniony u 20 do 30 procent osób z atopowym zapaleniem skóry w porównaniu z 8 do 10 procentami populacji ogólnej bez atopowego zapalenia skóry.
Gen FLG dostarcza instrukcji do tworzenia białka zwanego profilagryną, które jest ważne dla struktury najbardziej zewnętrznej warstwy skóry. Białka pochodzące z profilagryny pomagają stworzyć silną barierę, która zatrzymuje wodę i chroni przed obcymi substancjami, w tym toksynami, bakteriami i alergenami. Białka te są również częścią „naturalnego czynnika nawilżającego” skóry, który pomaga utrzymać nawilżenie najbardziej zewnętrznej warstwy skóry.
Wariacje w genie FLG prowadzą do produkcji nieprawidłowo krótkiego białka profilagryny, które nie może być przetwarzane do produkcji innych białek związanych z profilagryną. Wynikający z tego niedobór może upośledzać funkcję barierową skóry. Upośledzenie funkcji barierowej skóry przyczynia się do rozwoju zaburzeń alergicznych, w tym atopowego zapalenia skóry. Badania sugerują, że bez prawidłowo funkcjonującej bariery alergeny są w stanie przedostać się do organizmu przez skórę, wywołując reakcję. Ponadto, brak naturalnego czynnika nawilżającego pozwala na nadmierną utratę wody przez skórę, co może prowadzić do suchości skóry.
Wariacje w wielu innych genach są prawdopodobnie związane z rozwojem atopowego zapalenia skóry, chociaż większość z tych genów nie została zidentyfikowana lub ostatecznie powiązana z tym zaburzeniem. Naukowcy podejrzewają, że geny te są zaangażowane w funkcję bariery ochronnej skóry lub w funkcjonowanie układu odpornościowego. Jednakże, nie każdy z mutacją FLG lub innego genu związanego z ryzykiem zachorowania na atopowe zapalenie skóry rozwija się; narażenie na pewne czynniki środowiskowe również przyczynia się do rozwoju tego zaburzenia. Badania sugerują, że te narażenia wywołują zmiany epigenetyczne w DNA. Zmiany epigenetyczne modyfikują DNA bez zmiany sekwencji DNA. Mogą one wpływać na aktywność genów i regulować produkcję białek, co może mieć wpływ na rozwój alergii u osób podatnych.
Syndromy, w których atopowe zapalenie skóry jest jedną z kilku cech, są spowodowane mutacjami w innych genach.