Jennifer Jason Leigh urodziła się jako Jennifer Lee Morrow w Los Angeles, w Kalifornii, córka pisarki Barbary Turner i aktora Vica Morrowa. Jej ojciec był rosyjskiego pochodzenia żydowskiego, a matka austriackiego pochodzenia żydowskiego. Jest siostrą Carrie Ann Morrow i przyrodnią siostrą aktorki Miny Badie.
Rodzice Jennifer rozwiedli się, gdy miała dwa lata. Jennifer zagrała w swoim pierwszym filmie w wieku dziewięciu lat, w roli niemówiącej w filmie Death of a Stranger (The Spy Who Never Was (1976)). W wieku 14 lat uczęszczała na letnie warsztaty aktorskie prowadzone przez Lee Strasberga i dostała rolę w telewizyjnym filmie Disneya Magiczny świat Disneya: The Young Runaways (1978), a w wieku 16 lat otrzymała członkostwo Screen Actors Guild w odcinku serialu telewizyjnego Baretta (1975). Jennifer wystąpiła w kilku filmach telewizyjnych i porzuciła Pacific Palisades High School na sześć tygodni przed ukończeniem szkoły, aby zagrać główną rolę w filmie Eyes of a Stranger (1981). Jej pierwszym sukcesem była główna rola kobieca w filmie Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer była żoną pisarza/reżysera Noah Baumbacha od 2005 do 2013 roku, z którym ma syna.