Bookshelf

One-Time Exposure

Pulmonary Sensory Effects A decrease in respiratory rate is considered a characteristic response to upper-respiratory-tract irritation in experimental animals and has been observed in experimental animals exposed to HCl. Inne oznaki działania sensorycznego nie zostały zgłoszone dla zwierząt doświadczalnych narażonych na HCl.

Myszy Swiss-Webster (cztery w grupie) narażone na HCl w stężeniach 40, 99, 245, 440 lub 943 ppm przez 10 min wykazały zależny od dawki spadek częstości oddechów przy wszystkich stężeniach (Barrow et al. 1977). Przy 99 ppm i powyżej, odpowiedź rozpoczęła się w ciągu pierwszej minuty ekspozycji i osiągnęła plateau w ciągu 5-7 min. Przy 40 ppm, spadek oddychania był widoczny w drugiej minucie narażenia, zmniejszenie częstości oddechów było minimalne, a powrót do poziomu wyjściowego był szybki. Przy stężeniu 245 ppm i wyższym, powrót do poziomu wyjściowego był powolny. Wartość RD50 (stężenie, które zmniejszyło częstość oddechów o 50%) dla HCl obliczono na 309 ppm dla 10-minutowej ekspozycji.

Wartość RD50 równą 560 ppm obliczono dla szczurów Sprague-Dawley (trzy osoby w grupie) narażonych na HCl o stężeniu 200-1,538 ppm przez 30 min (Hartzell et al. 1985a). Stężenie HCl obliczone w celu spowodowania 50% spadku minutowej objętości oddechowej wynosiło 605 ppm. Wartości RD50 wskazują, że mysz (10-min RD50 na poziomie 309 ppm) jest bardziej wrażliwa niż szczur (30-min RD50 na poziomie 560 ppm) na podrażnienie sensoryczne wywołane HCl.

Świnki morskie również wydają się być mniej wrażliwe na HCl niż myszy. Kiedy grupy czterech świnek morskich były narażone na HCl w stężeniach 320,680,1,040 lub 1,380 ppm przez 30 min, potrzeba było 6 min, aby oznaki podrażnienia sensorycznego (zmniejszona częstość oddechów) pojawiły się przy 320 ppm (Burleigh-Flayer et al. 1985). Podrażnienie sensoryczne przy wyższych stężeniach było natychmiastowe. Średni czas narażenia, w którym następuje przejście od podrażnienia sensorycznego do podrażnienia układu oddechowego, wynosił około dodatkowych 13 min.

Malek i Alarie (1989) narażali świnki morskie na HCl o stężeniach 107, 140, 162 i 586 ppm przez okres do 30 min podczas ćwiczeń na urządzeniu do biegania. Te narażone na 140 ppm lub więcej wykazywały łagodne do ciężkiego podrażnienie (kaszel i sapanie).

W przeciwieństwie do myszy i świnek morskich, pawiany zwiększyły częstość oddechów przy narażeniu na HCl (Kaplan 1987). Grupy trzech znieczulonych (ketaminą) młodocianych pawianów narażonych na HCl o stężeniu 5000 lub 10000 ppm początkowo wstrzymywały oddech na 10-20 s, a następnie gwałtownie zwiększały częstość oddechów. Zwierzęta narażone na 500 ppm również zwiększyły częstość oddechów, ale z niewielkim opóźnieniem 1-2 min, po czym szybko osiągnęły plateau (około 1 min).

Porządek gatunków najbardziej do najmniej wrażliwych na wdychanie HCl był następujący: mysz, świnka morska, szczur i pawian.

Wpływ na czynność oddechową i morfologię Lucia i wsp. (1977) narażali myszy Swiss-Webster na stężenia HCl od 17 do 7,279 ppm przez 10 min. Dwadzieścia cztery godziny później badano przewody nosowe w poszukiwaniu dowodów uszkodzeń histologicznych. Małe powierzchowne owrzodzenia zaobserwowano w nabłonku oddechowym myszy narażonych przy stężeniu 17 ppm. Przy 493 ppm, nabłonek płaski nawy zewnętrznej był poważnie uszkodzony. Przy 723 ppm ponad dwie trzecie nabłonka zostało zniszczone, a przy 1,973 ppm cała błona śluzowa uległa zniszczeniu.

Barrow et al. (1979) również narażali myszy Swiss-Webster na HCl przez 10 min w stężeniach od 20 do 20,000 ppm i stwierdzili owrzodzenie nabłonka nosa przy stężeniach 120 ppm i wyższych.

Stavert et al. (1991) badali wpływ HCl o stężeniu 1300 ppm (30 min) na szczury oddychające przez nos lub przez usta przez rurkę intubacyjną. U szczurów oddychających przez nos wystąpił ciężki martwiczy nieżyt nosa, a u niektórych zwierząt zmiany w proksymalnej części tchawicy. U szczurów oddychających przez usta zmiany w jamie nosowej nie występowały, ale zmiany zapalne były obecne w tchawicy i płucach.

Kolesar et al. (1993) narażali szczury na HCl o stężeniu 1500 lub 3000 ppm przez 1 h tylko przez nos. Szczury były uśmiercane w 24 h, 48 h, 7 d lub 24 d po ekspozycji i badane pod kątem zmian masy narządów oraz grubych zmian patologicznych i histopatologicznych. HCl powodował uszkodzenia nabłonka powierzchniowego i tkanek podścieliska w obu stężeniach. Do 14 dnia śluzówka została odbudowana, ale tkanka bliznowata była obecna u zwierząt narażonych na oba stężenia.

W innym badaniu grupy od czterech do ośmiu świnek morskich były narażone na HCl w stężeniach 320, 680, 1,040 lub 1,380 ppm przez 30 min (Burleigh-Flayer et al. 1985). Spadek częstości oddechów i wydłużenie fazy wydechowej interpretowano jako oznaki podrażnienia narządów zmysłów; początkowy wzrost częstości oddechów, po którym następował spadek spowodowany przerwą po każdym wydechu, interpretowano jako oznakę podrażnienia układu oddechowego. Dwa z ośmiu zwierząt padły podczas ekspozycji przy 1,380 ppm. Jedno zwierzę w grupie narażonej na 1,380 ppm i dwa z ośmiu w grupie narażonej na 1,040 ppm zmarły po narażeniu. Po ekspozycji, funkcje płuc były oceniane w różnych odstępach czasu aż do 15 dni poprzez ekspozycję zwierząt na powietrze w pomieszczeniu, a następnie prowokację 10% CO2. Autorzy doszli do wniosku, że HCl nie miał wpływu na objętość oddechową podczas ekspozycji zarówno na powietrze w pomieszczeniu, jak i na wyzwanie CO2. Jednakże w dwóch najwyższych grupach eksponowanych na powietrze atmosferyczne lub 10% CO2 zaobserwowano wyraźny spadek częstości oddechów w stosunku do wartości wyjściowych sprzed ekspozycji. Zmiany te utrzymywały się przez cały 15-dniowy okres obserwacji. Nie wystąpiły żadne zmiany w masie płuc w stosunku do masy ciała w żadnej z grup narażenia. Badanie histopatologiczne płuc z grupy narażonej na HCl w stężeniu 1,040 ppm wykazało zmiany zapalne, w tym zapalenie pęcherzyków płucnych z przekrwieniem i krwotokiem 2 dni po narażeniu oraz zapalenie, hiperplazję i łagodne zapalenie oskrzeli 15 dni po narażeniu. Nie badano innych grup.

Grupy trzech samców pawianów były narażone w znieczuleniu ketaminowym na docelowe stężenia HCl o wartości 500, 5000 lub 10000 ppm przez 15 min (Kaplan et al. 1988). Dane analityczne wskazują, że rzeczywiste ekspozycje mieściły się w granicach 20% stężeń docelowych we wszystkich eksperymentach z wyjątkiem jednego, w którym różnica wynosiła około 30%. Częstość oddechów podczas ekspozycji wzrosła w stosunku do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki: około 30% przy 500 ppm, 50% przy 5000 ppm i 100% przy 10000 ppm. Objętość oddechowa nie uległa zmianie w wyniku ekspozycji na HCl. PaO 2 (gaz w krwi tętniczej) zmniejszyło się o około 40% w ciągu 15-minutowej ekspozycji przy dwóch najwyższych stężeniach, ale nie przy najniższych, i pozostało niższe przez co najmniej 10 minut po ekspozycji przed powrotem do wartości wyjściowych w czasie następnej analizy w dniu 3. Testy czynności płuc przeprowadzone 3 dni i 3 miesiące po ekspozycji nie wykazały zmian w stosunku do wartości wyjściowych. Odpowiedzi zwierząt poddanych w 3. dniu ekspozycji 10% CO2 nie różniły się od odpowiedzi zwierząt poddanych ekspozycji przed narażeniem na HCl. Jednakże, częstotliwość oddechów wydawała się wzrastać po podaniu CO2 3 miesiące po ekspozycji na HCl w grupach 5,000- i 10,000-ppm, ale nie w grupie 500-ppm.

Incapacitation and Lethality Crane et al. (1985) badali potencjał obezwładniający gazu HCl (2,000-100,000 ppm) u szczurów Sprague-Dawley, podczas gdy szczury znajdowały się w cylindrycznej klatce obracającej się z prędkością 6 obrotów na minutę (rpm). Czas do obezwładnienia wynosił 3 godz. przy 2000 ppm i 5,5 min przy 94 000 ppm. Równania regresji zostały dopasowane do dwóch punktów końcowych toksyczności (czas do obezwładnienia i czas do śmierci) przy użyciu nieliniowej techniki najmniejszych kwadratów. Model wskazał, że 300 ppm stanowiło próg dla nieskończenie długiej ekspozycji, a 3 minuty stanowiły najkrótszy czas do śmierci przy nieskończenie długim stężeniu ekspozycji. Badanie sekcyjne wykazało prawie całkowite zniszczenie otworów nosowych i gardła oraz niewielkie uszkodzenia poniżej tchawicy u obezwładnionych szczurów. Równania reakcji dla obezwładnienia i śmiertelności są przedstawione poniżej:

ti = 3 + 336/(HCl -0,3) dla obezwładnienia;

td = 3 + 411/(HCl -0,4) dla śmiertelności.

Grupy dwóch do czterech świnek morskich przystosowanych do wysiłku fizycznego poddano ekspozycji całego ciała podczas biegu w powietrzu zawierającym HCl w stężeniu 107,140, 162 lub 586 ppm (Malek i Alarie 1989). Ekspozycje trwały przez 30 min lub do momentu, gdy świnki morskie były niezdolne do wysiłku (tzn. nie mogły już biegać i nie wznowiły biegu). Zwierzęta wystawione na działanie HCl o stężeniu 107 ppm ukończyły protokół biegowy trwający 30 min; pozostałe grupy były niezdolne do biegu po średnio 16 min (140 ppm), 1,3 min (162 ppm) i 0,6 min (586 ppm). Grupa o niskim poziomie narażenia wykazywała oznaki łagodnego podrażnienia, a pozostałe grupy wykazywały oznaki silnego podrażnienia oraz kaszel i sapanie przed obezwładnieniem. Częstotliwość oddechów była zmniejszona średnio o 80% w stosunku do wartości wyjściowych w warunkach siedzących u zwierząt niezdolnych do pracy. Wszystkie zwierzęta w grupie o najwyższym narażeniu na działanie substancji padły w ciągu średnio 3 minut od rozpoczęcia ekspozycji. W żadnej innej grupie nie nastąpiła śmierć, chociaż zwierzęta mogły być obserwowane tylko przez krótki czas po ekspozycji, a wszelkie opóźnione skutki nie zostałyby wykryte. Gross pathological examinations revealed no indications of obstructed nostrils, hyperinflated lungs, or external lung hemorrhage. Badania histopatologiczne nie były przeprowadzane. Wobec braku zmian patologicznych autorzy doszli do wniosku, że zgony mogły być wynikiem wzmożonych odruchów ochronnych układu oddechowego spowodowanych wysiłkiem fizycznym, co skutkowało zwiększoną toksycznością HCl w porównaniu z ekspozycją w pozycji siedzącej.

Grupy 10 myszy CF-1 wywodzących się z ICR i 10 szczurów CFE wywodzących się ze Sprague-Dawley były narażone na działanie gazowego lub aerozolowego HCl przez 5 lub 30 min w celu porównania toksyczności każdej z form związku (Darmer i wsp. 1974). Analiza aerozoli wykazała, że żadna kropla nie miała średnicy większej niż 5 µm. Zwierzęta były obserwowane przez 7 dni po ekspozycji. Badanie patologiczne brutto zwierząt, które padły podczas narażenia, wykazało umiarkowane do ciężkich zmiany w płucach i górnych drogach oddechowych. Zwierzęta, które przeżyły 7 dni po narażeniu wykazywały efekty płucne, w tym oznaki uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Obserwowano również nieokreślone zmiany histopatologiczne. Wartości LC50 przy narażeniu na HCl w postaci aerozolu lub gazu były podobne (Tabela D-2). Dla myszy, średnia z dwóch wartości LC50 przy 5 min wynosiła 12,500 ppm, a przy 30 min wynosiła 2,400 ppm. W przypadku szczurów, średnia z dwóch wartości LC50 przy 5 min wynosiła 36 000 ppm, a przy 30 min wynosiła 5 200 ppm. Tak więc, dane z Darmer et al. (1974) również wskazują, że myszy są bardziej wrażliwe niż szczury na HCl przez inhalację.

Objawy kliniczne obejmowały łamliwe i odbarwione włosy, zaburzenia oddechowe1974). Szczytowa śmiertelność wystąpiła w ciągu 24 h, ale opóźnione zgony obserwowano 3-4 dni później. Narażone zwierzęta wykazywały obrzęk płuc o różnym stopniu nasilenia, a krwotok płucny obserwowano przy stężeniach śmiertelnych. Nie podano innych szczegółów.

Anderson i Alarie (1980) podali wartość LC50 (narażenie 30-minutowe, 3-godzinna obserwacja) 10,137 ppm u normalnych myszy i 1,095 ppm u myszy z kanałem tchawicy.

Wohlslagel i wsp. (1976) określili wartości LC50 (narażenie 1-godzinne, 14-dniowa obserwacja) dla myszy CF-1 (1,108 ppm) i szczurów CFE (3,124 ppm). Równoczesne narażenie na tlenek glinu nie zmieniło wartości LC50, a równoczesne narażenie na fluorowodór (HF) spowodowało jedynie efekt addytywny. Nekropsja umierających zwierząt wykazała przekrwienie płuc i krwotoki jelitowe u szczurów i myszy oraz krwotoki grasicy u szczurów.

Kirsch i Drabke (1982) podali 30-minutowe LC50 wynoszące około 2500 ppm dla świnek morskich. Świnki morskie narażone na HCl miały wysoki wskaźnik oddechowy, kaszlały, świszczały, miały pienisty wyciek z nosa, często się prężyły i poruszały się powoli.

Króliki i świnki morskie narażone na HCl o stężeniu 4,291 ppm przez 30 min lub 670 ppm przez 6 godz. padły (Machle et al. 1942). Narażenie królików i świnek morskich na 3,687 ppm przez 5 min było najwyższym stężeniem, które nie spowodowało śmierci. Najdłuższe narażenie królików i świnek morskich, które nie spowodowało śmierci, wynosiło 6 godzin dziennie przez 5 dni przy stężeniu 67 ppm.

Hartzell et al. (1985b) określili 5-, 10-, 15-, 22,5-, 30- i 60-minutowe wartości LC50 dla HCl w gazie u samców szczurów Sprague-Dawley na odpowiednio 15,900, 8,370, 6,920, 5,920, 3,715 i 2,810 ppm. Wartości L(CT)50 (iloczyn stężenia i czasu, który powoduje śmierć 50% badanych zwierząt) dla HCl (Tabela D-3) wahają się od około 80,000 ppm min (5-minutowa ekspozycja przy około 16,000 ppm) do około 170,000 ppm-min (60-minutowa ekspozycja przy około 2,800 ppm).

MacEwen i Vernot (1974) połączyli dane z Darmer et al. (1974) z własnymi danymi dotyczącymi 60-min-LC50 pary HCl i obliczyli wartości L(CT)50 dla szczurów i myszy (Tabela D-4). Stwierdzili oni, że prawo Habera wydaje się mieć zastosowanie do HCl dla tych czasów ekspozycji.

Efekty oczne Myszy narażone na opary HCl przez 10 min były badane pod kątem efektów ocznych (GEOMET Technologies 1981). Znaczące nacieki komórek zapalnych zaobserwowano przy 490 ppm w spojówce powiekowej i spojówce oka. Martwicę rogówki i nacieki komórek zapalnych w powiekach zaobserwowano przy 1.074 ppm. Rozległe uszkodzenia oka i powiek zaobserwowano przy stężeniu 1,946 ppm i wyższym.

Myszy Swiss-Webster były narażone na HCl w stężeniu 20-20,000 ppm przez 10 min (Barrow et al. 1979). Uszkodzenia oczu, na które wskazuje naciek leukocytów wielojądrowych w spojówce, zaobserwowano u zwierząt narażonych na HCl przy 480 ppm, martwicę rogówki przy 700 ppm, a poważne uszkodzenia gałek ocznych zaobserwowano przy 3000 ppm.

Zmętnienie rogówki zaobserwowano u wszystkich pięciu świnek morskich narażonych na HCl przy 1,380 ppm, u czterech z sześciu świnek morskich narażonych przy 1,040 ppm i u jednej z czterech świnek morskich narażonych przy 680 ppm (Burleigh-Flayer et al. 1985). Zmętnienie rogówki nie zostało zaobserwowane u świnek morskich narażonych na 320 ppm.

Uszkodzenie oczu wydaje się występować przy podobnych stężeniach HCl u myszy i świnek morskich. Poziom niepowodujący żadnych skutków dla uszkodzeń oczu wydaje się być na poziomie 400-500 ppm.

Efekty neurobehawioralne Pojedyncze pawiany były narażone na HCl w stężeniach 190, 810, 890, 2,780, 11,400, 16,570 lub 17,290 ppm przez 5 min (Kaplan 1987). Zwierzęta zostały wcześniej uwarunkowane do stosunkowo prostego testu sprawności ucieczki, mającego symulować sprawność ucieczki człowieka, który rozpoczęto po 5-minutowej ekspozycji. Nastąpił wzrost liczby prób ucieczki po narażeniu w porównaniu z liczbą prób przed narażeniem, co wskazuje na reakcję podrażnieniową u zwierząt. Próby ucieczki nasiliły się przy stężeniu 190 ppm. Inne oznaki podrażnienia to kaszel i pienienie się z ust przy 810 ppm, przechodzące w obfite ślinienie się, mruganie i pocieranie oczu oraz potrząsanie głową przy wyższych stężeniach. Zwierzęta narażone na 16,570 i 17,290 ppm wykazywały ciężką duszność, która utrzymywała się po narażeniu, a następnie kilka tygodni później umierały z powodu infekcji bakteryjnych. Badanie histopatologiczne tych zwierząt ujawniło zapalenie płuc, obrzęk płuc i zapalenie tchawicy z erozją nabłonka.

Kaplan i wsp. (1984) wykorzystali test operacyjny (pudełko wahadłowe) do oceny wydajności ucieczki u szczurów narażonych na HCl. Szczury były narażone przez 5 min na stężenia w zakresie od 11 800 do 87 660 ppm. Przy stężeniach do 76 730 ppm, ale nie przy 87 660 ppm, szczury były w stanie uciec. Szczury narażone przy stężeniach 11 800 i 14 410 nie umierały, ale te narażone przy stężeniach 15 250 ppm i wyższych umierały po narażeniu, a szczur narażony przy najwyższym stężeniu umierał podczas narażenia.