Definicja/Wprowadzenie
Dostępność biologiczna odnosi się do stopnia, w jakim substancja lub lek stają się całkowicie dostępne dla zamierzonego celu biologicznego (celów biologicznych). Dokładniej, biodostępność jest miarą szybkości i frakcji początkowej dawki leku, która z powodzeniem dociera do miejsca działania lub do domeny płynu ustrojowego, z której zamierzone cele leku mają nieograniczony dostęp. Dla większości celów biodostępność jest definiowana jako frakcja aktywnej formy leku, która w niezmienionej postaci dociera do krążenia systemowego. Definicja ta zakłada, że 100% aktywnego leku, który dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, z powodzeniem dotrze do miejsca docelowego. Należy jednak docenić, że definicja ta nie obejmuje leków, które nie wymagają dostępu do krążenia ogólnoustrojowego do działania (tj. niektóre leki stosowane miejscowo). Biodostępność tych leków jest mierzona za pomocą różnych parametrów omówionych w innym miejscu.
Biodostępność jest integralną częścią paradygmatu farmakokinetyki. Farmakokinetyka jest badaniem ruchu leku w organizmie i jest często przedstawiana za pomocą akronimu ABCD, który oznacza podawanie, biodostępność, klirens i dystrybucję. Podawanie odnosi się do drogi i dawkowania leku. Klirens to aktywna postać leku usuwana z krążenia ogólnoustrojowego. Dystrybucja mierzy, jak szeroko lek może przemieszczać się do płynnych przedziałów ciała; ta definicja zakłada, że dystrybucja następuje po absorpcji, jeśli lek jest przyjmowany doustnie.
Droga podania (ROA) i dawka leku mają znaczący wpływ zarówno na szybkość, jak i zakres biodostępności. Dawka leku jest pośrednio proporcjonalna do jego biodostępności (równanie 5). W przypadku leku o stosunkowo niskiej biodostępności, do przekroczenia progu minimalnego stężenia skutecznego potrzebna jest większa dawka. Każda z dróg podawania leku posiada unikalną zdolność do ułatwiania uzyskania określonego stężenia leku w osoczu przez określony czas. W wielu przypadkach zmiana drogi podania wymaga zmiany dawkowania. Na przykład, lek podawany doustnie wymaga przejścia przez układ pokarmowy, co powoduje, że podlega on wchłanianiu jelitowemu i metabolizmowi wątrobowemu pierwszego przejścia. Przeciwnie, zakłada się, że lek podawany dożylnie (IV lek) jest natychmiast dostarczany do krążenia ogólnoustrojowego. Nie wymaga on uwzględnienia wchłaniania ani metabolizmu pierwszego przejścia w celu określenia odpowiedniej dawki.
O klirensie leku można myśleć jako o metabolicznych i wydalniczych czynnikach wpływających na szybkość i zakres, w jakim aktywny lek opuszcza krążenie systemowe. Klirens jest mierzony szybkością eliminacji leku podzieloną przez stężenie leku w osoczu. Szybkość eliminacji leku jest klasycznie klasyfikowana jako system binarny. Lek jest eliminowany albo według kinetyki pierwszego rzędu, albo według kinetyki zerowego rzędu. W kinetyce zerowego rzędu, stała ilość leku jest eliminowana w czasie niezależnie od stężenia w osoczu. Kinetyka zerowego rzędu oznacza jednak, że wchłanianie i eliminacja mogą się nasycić, co potencjalnie może prowadzić do toksyczności. W kinetyce pierwszego rzędu stała frakcja leku jest eliminowana w pewnym okresie czasu dzięki wewnętrznemu okresowi półtrwania leku. Ponadto, eliminacja leku pierwszego rzędu jest wykładniczo proporcjonalna do stężenia w osoczu (w przeciwieństwie do kinetyki zerowego rzędu). Oznacza to, że eliminacja leku będzie wykładniczo wyższa, gdy stężenie leku w osoczu jest wyższe. Dlatego świadczeniodawcy powinni wiedzieć, do której kategorii eliminacji należą przepisywane przez nich leki, ponieważ będzie to miało wpływ na klirens i dostępność biologiczną leku. W przypadku leków o kinetyce pierwszego rzędu, kumulacja może wystąpić, jeśli dawki są podawane zbyt często. Może to prowadzić do niezamierzonych skutków ponadterapeutycznych i działań niepożądanych. Dostępność biologiczna i klirens mogą być stosowane łącznie do określenia stężenia leku w stanie stacjonarnym. Stężenie w stanie stacjonarnym to przedział czasu, w którym stężenie leku w osoczu jest stałe. Dzieje się tak, gdy szybkość, z jaką lek dociera do krążenia systemowego, jest równa szybkości, z jaką lek jest usuwany z krążenia systemowego. Dlatego też różnice w czynnikach wpływających na biodostępność poszczególnych leków są istotne przy ocenie skuteczności terapeutycznej. Czynniki, które zmieniają klirens leku, w sposób wiarygodny zmieniają dostępność biologiczną i stężenie w stanie stacjonarnym. Tak jest w przypadku chorób nerek, które zaburzają zdolność nerek do eliminacji leków z moczem. Każdy stopień braku eliminacji leku może zwiększyć jego biodostępność poprzez utrzymanie większego stężenia leku w osoczu niż normalnie można by się spodziewać w czasie.
W przeciwieństwie do biodostępności, która mierzy szybkość i zakres, w jakim aktywny lek dociera do osocza w krążeniu ogólnoustrojowym, dystrybucja jest miarą szybkości i zakresu, w jakim lek jest dostarczany do różnych przedziałów ciała; całkowitej wody w organizmie, objętości wewnątrzkomórkowej, objętości zewnątrzkomórkowej, objętości osocza i objętości krwi. Leki, które są w stanie przedostać się do wielu przedziałów płynu, są rozpatrywane w modelu dystrybucji wielokompartmentowej. Leki, o których sądzi się, że są natychmiast dystrybuowane do ich domen docelowych i nie są zwykle dystrybuowane do przedziałów peryferyjnych, są uważane za część modelu jednokompartmentowego. W modelu jednokompartmentowym zakłada się, że każde zmniejszenie stężenia leku w osoczu jest wynikiem eliminacji leku. Model wielokompartmentowy jest przydatny do śledzenia przepływu leku przez przedziały płynów. W kontekście obu modeli dystrybucja jest określana jako objętość dystrybucji (Vd), ponieważ objętość jest wygodną metryką do podziału dystrybucji substancji rozpuszczonych, w tym leków. Objętość dystrybucji może być ważnym wskaźnikiem zmian w biodostępności. Objętość dystrybucji można określić natychmiastowo na podstawie stosunku całkowitej ilości leku w organizmie do stężenia leku w osoczu w danym czasie (równanie 1):
Równanie 1:Vd = całkowita ilość leku w organizmie ÷ stężenie leku w osoczu
Extrapolując z tego równania, lek o większej Vd będzie miał większą dystrybucję poza przedziałem centralnym (osocze krążenia systemowego). Ważne jest, aby rozważyć, w jaki sposób względna szerokość objętości dystrybucji leku może wpływać na jego potencjalną dostępność biologiczną. Dla przykładu, lek, który łatwo przepływa przez wiele przedziałów może nie być idealny, jeśli celem jest maksymalizacja stężenia leku w osoczu.
Taktem klasycznej definicji dostępności biologicznej jest to, że podawany dożylnie aktywny lek, który jest dostarczany bezpośrednio do krążenia systemowego, daje dostępność biologiczną równą 100%. Biodostępność (F) leku podawanego innymi drogami może być określona przez masę leku dostarczonego do osocza podzieloną przez całkowitą masę podanego leku (równanie 2):
Równanie 2: F = masa leku dostarczonego do osocza ÷ całkowita masa podanego leku
W kontekście farmakologicznym, wykres pola pod krzywą (AUC) przedstawia stężenie leku w osoczu na osi y w stosunku do czasu po podaniu leku na osi x (przykład pokazano na rysunku 1). Pole pod krzywą jest wprost proporcjonalne do wchłaniania leku. Przypomnijmy, że biodostępność każdego leku podawanego dożylnie wynosi teoretycznie 100%, czyli 1. Pozwala to na wygodne obliczenie biodostępności leków, które nie są podawane dożylnie. Dzieląc pole powierzchni pod krzywą leku podawanego doustnie, na przykład, przez pole powierzchni pod krzywą dla tej samej dawki tego samego leku podawanego dożylnie, można z powodzeniem obliczyć dostępność biologiczną leku podawanego doustnie.
Dostępność biologiczną można uzyskać z wykresu pola powierzchni pod krzywą (AUC) (równanie 3), który można obserwować na powiązanej rycinie 1. Dla celów klinicznych ważne jest zrozumienie wykresu AUC w ujęciu koncepcyjnym.
Równanie 3: F = AUC dla X drogi podania ÷ AUC dla podania dożylnego
Dostępność biologiczna jest zatem mierzona w zakresie ciągłym od 0 do 1, ale można ją przedstawić w procentach. Jeśli to pomoże, „F” można rozumieć jako „frakcję”, ponieważ dostępność biologiczna to AUC leku nie podawanego dożylnie podzielone przez jego wersję podawaną dożylnie.