Co to jest to o P-Glikoproteinie?

Co to jest P-glikoproteina?

P-glikoproteina (P-gp) jest białkiem błony plazmatycznej, które działa jako zlokalizowany mechanizm transportu leków, aktywnie eksportując leki z komórki. Wpływ P-gp na dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków – w tym inhibitorów proteazy – w organizmie jest ogromny. Aktywność P-gp na przykład obniża wewnątrzkomórkowe stężenie leków przeciwnowotworowych, umożliwiając rozwój oporności na nie. To samo może dotyczyć inhibitorów proteazy.

Jaka jest funkcja P-gp?

Normalna fizjologiczna funkcja P-gp przy braku leków lub toksyn jest niejasna. Badania myszy pozbawionych genu MDR-1 (myszy hodowanych w laboratorium specjalnie w celu wyeliminowania genu MDR-1, a zatem braku aktywności P-gp) wykazują, że mają one normalną żywotność, płodność oraz szereg parametrów biochemicznych i immunologicznych. Jak można było przewidzieć, mają one opóźnioną kinetykę i klirens winblastyny, a w ich mózgach gromadzą się wysokie poziomy niektórych leków (winblastyny, iwermektyny, cyklosporyny A, deksametazonu i digoksyny). Myszy te wykazywały również znaczny wzrost poziomu tych leków w testach, jajnikach i nadnerczach w porównaniu z myszami typu dzikiego. Zgłaszano, że u niektórych myszy z nokautem MDR-1a rozwija się ciężkie, spontaniczne zapalenie jelit podobne do zapalenia jelit u ludzi; nie zostało to jednak zaobserwowane przez innych badaczy.

Mechanizm działania

Większość opublikowanych danych sugeruje, że P-gp działa jak pompa transmembranowa, która usuwa leki z błony komórkowej i cytoplazmy. Zaproponowano również, że P-gp działa jak hydrofobowy odkurzacz lub „flippaza”, transportując leki z wewnętrznego listka dwuwarstwy lipidowej błony plazmatycznej do listka zewnętrznego lub do środowiska zewnętrznego.

P-gp Substraty i inhibitory

Podejmowano różne próby klasyfikacji związków chemicznych na podstawie ich wpływu na P-gp lub interakcji z nim. Wiele związków chemicznych, w tym leki przeciwnowotworowe, zostało sklasyfikowanych na podstawie ich wpływu na aktywność ATPazy ludzkiego P-gp. Związki klasy I w niskich stężeniach stymulują aktywność ATPazy, a w wysokich stężeniach hamują ją. Analizy kinetyczne wykazują, że mają one wysokie powinowactwo do miejsca aktywnego i niskie do miejsca hamującego. Należą do nich winblastyna, werapamil i taksol. Związki klasy II stymulują aktywność ATPazy w sposób zależny od dawki, bez hamowania i oddziałują tylko z miejscem aktywnym. Należą do nich bisantren, walinomycyna i diltiazem. Związki klasy III, które wiążą się z miejscem hamującym z dużym powinowactwem, hamują zarówno podstawową, jak i stymulowaną werapamilem aktywność ATPazy. Należą do nich cyklosporyna A, rapamycyna i gramicydyna D. Niektóre badania wspierają model P-gp, w którym istnieje region lub wiele regionów interakcji, a nie jedno lub dwa proste miejsca wiążące. Cząsteczki oddziałujące z P-gp mogą być klasyfikowane jako „substrat” lub „antagonista”. Wykazano również, że jednym z możliwych mechanizmów działania dla oporności na chemioterapeutyki wywołanej przez P-gp jest rearanżacja genów.

P-gp i HIV

Wszystkie obecnie stosowane inhibitory proteazy HIV są transportowane przez P-gp, z powinowactwem w kolejności: rytonawir>nelfinawir>indinawir>sachinawir. U myszy z nokautem MDR-1a, stężenie indynawiru, sakwinawiru i nelfinawiru w osoczu było 2-5 razy większe w porównaniu z myszami kontrolnymi. Sugeruje to silnie, że transport P-gp na poziomie jelitowym i/lub wątrobowym ogranicza ogólnoustrojową biodostępność tych leków. Wpływ P-gp na ograniczanie doustnej biodostępności i dystrybucji tkankowej inhibitorów proteazy ma oczywiste implikacje dla skuteczności schematów leczenia zawierających inhibitory proteazy. Słaba penetracja inhibitorów proteazy do mózgu, jąder i innych „miejsc schronienia” może skutkować de facto mono- lub dualną terapią antyretrowirusową z ciągłą replikacją HIV i rozwojem oporności.

Blokada P-gp może być użyteczna w ułatwianiu większej absorpcji jelitowej, biodostępności i penetracji inhibitorów proteazy do miejsc schronienia HIV, jak również zmniejszonego wydalania. Może to również uprościć schematy leczenia zawierające inhibitory proteazy poprzez zmniejszenie doustnych dawek inhibitorów proteazy i częstotliwości ich przyjmowania. Wyższe poziomy inhibitora proteazy w tych miejscach mogą powodować większą supresję replikacji wirusowej w tych miejscach, ale mogą również powodować niepożądane działania niepożądane. Efekty te mogą nie być ograniczone do inhibitorów proteazy, ale mogą obejmować również inne leki podawane jednocześnie. Na przykład, środek przeciwbiegunkowy loperamid jest opiatem, który działa obwodowo i słabo przenika do mózgu. Jednak u myszy pozbawionych MDR-1a loperamid wykazuje silne, podobne do morfiny, działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).

Transport inhibitorów proteazy HIV może być hamowany przez inhibitory P-gp, takie jak cyklosporyna A, werapamil i PSC833. Wykazano również, że rytonawir, sakwinawir, nelfinawir i indynawir hamują transport niektórych znanych substratów P-gp. Jednak, z wyjątkiem ritonawiru i prawdopodobnie saquinaviru, hamujące działanie inhibitorów proteazy na P-gp jest słabsze niż inhibitorów o ugruntowanej pozycji, takich jak werapamil czy cyklosporyna A.

System transportu P-gp ma niewątpliwie duże znaczenie dla infekcji HIV i jej leczenia. Wciąż jednak pozostaje wiele do zrozumienia. Wpływ ekspresji P-gp lub jej zmian na układ odpornościowy osób zakażonych HIV musi być w pełni zbadany i oceniony. Należy ocenić wpływ ekspresji P-gp i jej hamowania na terapię inhibitorami proteazy.

Powszechnie stosowane leki, o których wiadomo, że są eksportowane z komórek ludzkich przez glikoproteinę P:

Leki przeciwnowotworowe

• Aktynomycyna-.D
• Daunorubicyna
• Doksorubicyna
• Paklitaksel
• Tenipozyd
• Winblastyna
• Winkrystyna

Leki na HIV (PI)

• Amprenavir
• Indinavir
• Nelfinavir
• Ritonawir
• Sachinawir

Inne leki, których dotyczy problem

• Kolchicyna
• Domperidon
• Etopozyd
• Loperamid
• Ondansetron
• Rifampicyna
• Rhodamina- 123123

Leki nasercowe

• Digoksyna
• Kwintydyna

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna-A
• FK506

Leki steroidowe

• Deksametazon