Podkorowe krostkowe zapalenie skóry (choroba Sneddona-Wilkinsona) występujące w skojarzeniu z chłoniakiem strefy brzeżnej węzłów: A case report
Mondhipa Ratnarathorn1, Jeffrey Newman MD PhD2
Dermatology Online Journal 14 (8): 6
1. UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA. [email protected]
2. Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA. [email protected]
Abstract
Choroba Sneddona-Wilkinsona lub subcorneal pustular dermatosis (SPD) jest rzadkim, łagodnym, zapalnym schorzeniem skóry o nieznanej etiologii. SPD wiąże się z różnymi zaburzeniami ogólnoustrojowymi, w tym z immunoglobinopatiami i zaburzeniami limfoproliferacyjnymi. Związek SPD z zaburzeniami immunologicznymi jest mało prawdopodobny, choć nadal pozostaje zagadką, czy związane z nim gammopatie są pierwotne czy wtórne w patogenezie choroby. W niniejszej pracy opisujemy pierwszy przypadek SPD w skojarzeniu z chłoniakiem strefy brzeżnej.
Przebieg kliniczny
45-letnia kobieta zgłosiła się do naszej kliniki uniwersyteckiej w listopadzie 2004 roku, skarżąc się na bolesną, świądową i rozległą wysypkę utrzymującą się od 5 miesięcy. Odnotowała początek wysypki w okolicy kołnierzyka, a następnie rozprzestrzenianie się jej na fałdy pachowe. Poza bolesną wysypką pacjentka była w normalnym stanie zdrowia i nie przyjmowała żadnych leków, z wyjątkiem hydrokodonu z acetaminofenem na ból skóry.
Badanie przedmiotowe ujawniło krostowate, pokryte strupem, rumieniowe, ostro odgraniczone blaszki skupione w fałdach skórnych, w tym na podstawie szyi i skórze pachwinowej. Diagnostyka różnicowa obejmowała podrogowicową dermatozę krostkową (choroba Sneddona-Wilkinsona), pęcherzycę liściastą, łuszczycę krostkową i pęcherzycę IgA. Biopsje pobrano do badania mikroskopowego i immunofluorescencyjnego.
Histopatologia wykazała akantolityczne podrogowe pęcherzykowo-rumieniowe zapalenie skóry z neutrofilami. Próbka immunofluorescencyjna ujawniła jedynie ziarniste C3 i słabe liniowe zabarwienie IgA na połączeniu skórno-naskórkowym. Jednakże, biorąc pod uwagę kontekst morfologii krost podrogowych w mikroskopii świetlnej, wyniki te zostały ocenione jako niespecyficzne. Na podstawie obrazu klinicznego i histopatologicznego postawiono rozpoznanie podrogowego krostkowego zapalenia skóry (SPD, choroba Sneddona-Wilkinsona).
Badania laboratoryjne wykazały łagodną niedokrwistość (hematokryt=31,2%, zakres prawidłowy=34-48%), trombocytozę (liczba płytek krwi=480 x 10³ komórek na mikrolitr, zakres prawidłowy=130-400 x 10³ komórek na mikrolitr) i łagodną hipoalbuminemię (albuminy=3,3 g/dl, zakres prawidłowy=3,4-4,8 g/dl). Pozostała część pełnej morfologii krwi i badania chemiczne surowicy były prawidłowe.
SPD jest szeroko opisywane w połączeniu z dyscrazją komórek plazmatycznych. Badanie elektroforezy białek surowicy (SPEP) wykazało słabe prążkowanie w regionie immunoglobuliny gamma (IgG). Późniejsza immunofiksacja wykazała obecność zarówno IgG kappa, jak i IgG lambda, co przemawia przeciwko monoklonalnej produkcji immunoglobulin. Elektroforeza białek moczu (UPEP) nie została wykonana, ponieważ badanie moczu było negatywne pod względem obecności białka.
Po sprawdzeniu prawidłowego poziomu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, naszemu pacjentowi rozpoczęto podawanie dapsonu w dawce 200 mg dziennie oraz maści fluocinonidowej dwa razy dziennie. Miesiąc później wyniki skórne uległy pogorszeniu, a krostowate blaszki pokryły około 50 procent powierzchni ciała. Co więcej, hematokryt spadł do poziomu 25 procent. Ze względu na słabą początkową reakcję i pogorszenie niedokrwistości odstawiono dapson na rzecz prednizonu w dawce 60 mg na dobę i acetretyny w dawce 25 mg na dobę; kontynuowano podawanie miejscowego glikokortykosteroidu.
Miesiąc później zaobserwowano częściową odpowiedź, z wysuszeniem i złuszczaniem wielu wcześniej krostkowych blaszek. Dawkę acitretinu zwiększono do 50 mg na dobę, a dawkę prednizonu zmniejszono do 40 mg na dobę, a następnie powoli zmniejszano. W ciągu następnych 2 miesięcy, przy dawce 50 mg acitretinu dziennie, nastąpiła stała poprawa, ale nie wyraźna.
Następnie pacjentka utraciła możliwość obserwacji przez 6 miesięcy. W tym czasie zmniejszyła dawkę acitretinu do 25 mg/dobę. Jej choroba wykazywała umiarkowaną kontrolę z rumieniem i łuszczeniem na tułowiu, dłoniach i podeszwach.
Wznawiając leczenie, w ocenie laboratoryjnej stwierdzono spadek liczby białych krwinek do 2,5 X 10³ komórek na mikrolitr (zakres prawidłowy 4,5 X 10³ do 11 X 10³). Ponadto bezwzględna liczba neutrofilów zmniejszyła się do 0,72 X 10³ komórek na mikrolitr (normalny zakres od 1,8 X10³ do 7,7 X 10³). Wszystkie poprzednie odczyty mieściły się w zakresie normy. Liczba limfocytów była w normie. Po potwierdzeniu wyniku postawiono przypuszczalną diagnozę neutropenii polekowej i odstawiono acitretin. Włączono leczenie kolchicyną w dawce 0,6 mg 3 razy dziennie oraz maść fluocinonidową.
W ciągu następnych 3 miesięcy obserwowano stałe pogarszanie się SPD u naszej pacjentki bez wznowy liczby białych krwinek lub bezwzględnej liczby neutrofilów. Ponownie rozpoczęto podawanie acitretinu i odstawiono kolchicynę.
Biopsja szpiku kostnego zidentyfikowała monotypową populację limfocytów B wykazujących ekspresję CD19, CD5, CD20, FMC7 i łańcucha lekkiego lambda. Według kryteriów morfologicznych, nieprawidłowa populacja odpowiadała chłoniakowi limfocytowemu. Cyklina-D1 była ujemna, co przemawia przeciwko chłoniakowi z komórek płaszcza. CD25 i CD103 były negatywne, wykluczając chłoniaka włochatokomórkowego. Badania cytogenetyczne ujawniły trisomię na chromosomie 12. U pacjentki wykonano również tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Stwierdzono powiększone węzły chłonne w okolicy pachowej obustronnej, śródpiersia, więzadła żołądkowo-wątrobowego, przestrzeni zaotrzewnowej, gruczołu krokowego, wzdłuż tętnic biodrowych i w okolicy pachwinowej. Podejrzewano tłuszczowy naciek wątroby. Śledziona wydawała się prawidłowa. W sumie wyniki badań są najbardziej zgodne z rozpoznaniem węzłowego chłoniaka strefy brzeżnej.
Chłoniak strefy brzeżnej został zdiagnozowany w kwietniu 2006 roku i rozpoczęto leczenie rytuksymabem (anty-CD20, marker limfocytów B). Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, które celuje w antygen komórek B CD20. CD20 ulega ekspresji we wszystkich stadiach prawidłowych limfocytów B, jak również w większości chłoniaków z komórek B. Limfotoksyczne działanie rytuksymabu, które obejmuje bezpośrednią sygnalizację apoptozy, aktywację dopełniacza i cytotoksyczność pośredniczącą w komórkach, zapobiega różnicowaniu się limfocytów B w komórki plazmatyczne i późniejszemu wytwarzaniu przeciwciał, takich jak IgA.
Po roku leczenia, chociaż chłoniak pacjentki wykazywał niewielką odpowiedź radiograficzną, wykwity skórne stały się bardziej uciążliwe. Podczas gdy poprawa w SPD może reprezentować słabnącą naturalną historię choroby, kuszące jest spekulowanie, że rytuksymab odegrał pewną rolę. Ponieważ większość guza naszej pacjentki słabo reagowała na terapię, jest mało prawdopodobne, że obserwowana poprawa jest związana z działaniem przeciwnowotworowym leku. Zamiast tego postulujemy, że w poprawie choroby skóry pośredniczyło ukierunkowanie anty-CD20 na nienowotworowy klon komórek B.
Obecnie pacjentka jest kontynuowana w klinice. Jej przewlekły stan skóry jest stabilny i kontrolowany za pomocą 50 mg acitretinu na dobę, na zmianę z 25 mg acitretinu na dobę. W celu leczenia hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii wtórnej do stosowania acitretinu do schematu leczenia dołączono ostatnio symwastatynę w dawce 20 mg na dobę. Leczenie chłoniaka strefy brzeżnej węzłów jest kontynuowane za pomocą rytuksymabu przez onkologa z innego szpitala.
Dyskusja
Sneddon-Wilkinson lub subcorneal pustular dermatosis (SPD) jest rzadkim, łagodnym, zapalnym schorzeniem skóry o nieznanej etiologii. Opisana pierwotnie w 1956 roku, SPD występuje u ludzi wszystkich grup etnicznych, częściej u kobiet w średnim wieku i starszych.
SPD jest klasyfikowane jako dermatoza neutrofilowa. Charakteryzuje się przewlekłymi, nawracającymi wykwitami pęcherzykowo-krostkowymi. Zmiany tworzą pierścieniowe, okrągłe lub serpentynowate wzory, preferując tułów i obszary międzypalcowe, w tym pachy, pachwiny i okolice podłopatkowe. Histopatologicznie, cechą charakterystyczną SPD jest ściśle podrogowa krosta wypełniona wielojądrowymi leukocytami. Podłoże naskórkowe jest na ogół nienaruszone, wykazując minimalną spongiozę lub akantolizę.
Powszechnie przyjmuje się, że SPD wynika z nieprawidłowego profilu cytokinowego wtórnego do zaburzeń immunologicznych. Zwiększone stężenie chemoatraktantów neutrofilów: interleukiny-8 i leukotrienu B4, jak również fragmentu dopełniacza C5a i jego metabolitu C5a des Arg zostało wyizolowane w ekstraktach krost z przypadków SPD. Nadmierna aktywacja leukocytów, prawdopodobnie poprzez prawidłowe szlaki sygnalizacyjne, prowadzi do nacieku neutrofilowego, a następnie do destrukcji tkanek. Mimo wielu prób nie udało się dotychczas zidentyfikować czynnika zakaźnego ani innego czynnika wyzwalającego proces immunologiczny u chorych na SPD.
Immunofluorescencja jest klasycznie ujemna w SPD. Jednakże opisywano przypadki z klinicznymi cechami SPD i dodatnią immunofluorescencją IgA ograniczoną do górnej warstwy naskórka. Celem tych autoprzeciwciał IgA jest desmokolina 1. Charakteryzując się wewnątrznaskórkowymi krostami neutrofilowymi i międzykomórkowym odkładaniem się IgA, stan ten przypomina pęcherzycę IgA. Rozmieszczenie zmian podrogówkowych może być rozległe i obejmować skórę głowy i twarzy, miejsca zwykle oszczędzane w klasycznym SPD. Przypadki te stanowią podgrupę i były określane zarówno jako subcorneal pustular dermatosis type IgA pemphigus, jak i IgA pemphigus: type SPD. U naszej pacjentki nie stwierdzono barwienia śródnaskórkowego. Reaktywność IgA i C3, obserwowana jedynie w miejscu połączenia skórno-naskórkowego, została oceniona jako intensywność tła. Tak więc, według kryteriów immunofluorescencyjnych, nasz pacjent wykazywał klasyczne SPD.
SPD często współwystępuje z różnymi chorobami układowymi, w tym z immunoglobinopatiami i zaburzeniami limfoproliferacyjnymi, takimi jak szpiczak mnogi IgA. Inne zgłaszane skojarzenia obejmują chłoniaka anaplastycznego wielkokomórkowego CD30+, niedrobnokomórkowego raka płuc, apudoma, reumatoidalne zapalenie stawów, nadczynność tarczycy i zakażenie mykoplazmą płuc. Związek między SPD a zaburzeniami funkcji układu odpornościowego jest mało prawdopodobny, choć pozostaje zagadką, czy związane z nim gammopatie są pierwotne czy wtórne do patogenezy choroby. W niniejszej pracy opisujemy pierwszy przypadek SPD w skojarzeniu z chłoniakiem strefy brzeżnej. Chociaż u naszej pacjentki nie stwierdzono serologicznych dowodów na występowanie dyscrazji komórek plazmatycznych powszechnie towarzyszących SPD, dokładniejsza analiza wyników badań laboratoryjnych wykazała utrzymującą się neutropenię. Po wykluczeniu leków jako przyczyny, dalsza ocena ujawniła chorobę podstawową. Tak więc, chociaż ujemny wynik testu immunoelektroforezy może być uspokajający dla klinicysty, nie można wykluczyć, że u podłoża choroby leży choroba limfoproliferacyjna i należy zachować czujność.
Nie ma leku na SPD; leczenie paliatywne koncentruje się na sulfonie antyneutrofilowym, dapsonie. Inne terapie obejmują etretinat, acitretin, PUVA, wąskie pasmo UVB i prednizon. U naszego pacjenta nie uzyskano korzystnej odpowiedzi na dapson, ale nastąpiła poprawa po zastosowaniu acetretyny i silnie działających miejscowych steroidów.
Dalsze badania nad etiologią i patogenezą tej neutrofilowej dermatozy wniosą cenny wgląd w mechanizmy autoimmunologicznych zespołów paranowotworowych. Zrozumienie profilu klinicznego SPD i jego systemowych asocjacji potencjalnie pozwoli na wczesne rozpoznanie dysfunkcji immunologicznych poprzez ich manifestację dermatologiczną oraz poprawi selekcję i leczenie tych zaburzeń systemowych.
1. Arzoo K, Sadeghi S, Liebman HA. Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Ann Rheum Dis 2002;61;922-924. PubMed
6.2. Sneddon IB, Wilkinson D. Subcorneal pustular dermatosis. Br J Dermatol 1956;68:385-94. PubMed
3. Hensley C, Caughman SW. Neutrophilic Dermatoses Associated with Hematologic Disorders. Clinics in Dermatology 2000;18:355-367. PubMed
4. Takematsu H, Tagami H. Quantification of chemotactic peptides (C5a anaphylatoxin and IL-8) in psoriatic lesional skin. Arch Dermatol 1993;129:74-80. PubMed
5. Yasuda H, Kobayashi H, Hashimoto T, Itoh K, Yamane M, Nakamura J. Subcorneal pustular dermatosis type IgA pemphigus: demonstration of autoantibodies to desmocollin-1 and clinical review. Br J Dermatol 2000;143:144-148. PubMed
6. Niimi Y, Kawana S, Kusunoki T. IgA pemphigus: A case report and its characteristic clinical features compared with subcorneal pustular dermatosis. J Am Acad Dermatol 2000;43:546-549. PubMed
7. Reed J, Wilkinson J. Subcorneal Pustular Dermatosis. Clinics in Dermatology 2000;18:301-313. PubMed