Efficacy of two low-dose oral tylosin regimens in controlling the relapse of diarrhea in dogs with tylosin-responsive diarrhea: a prospective, single-blinded, two-arm parallel, clinical field trial

Trial design, compliance and ethics approval

Test ten został zaprojektowany zgodnie z wytycznymi medycyny opartej na dowodach i zgłoszony z wykorzystaniem Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) -. Projekt badania to prospektywne, prowadzone metodą pojedynczo ślepej próby, dwuramienne, równoległe badanie kliniczne z ustalaniem dawki w terenie. Badanie było zgodne z wytycznymi Europejskiej Wspólnoty Gospodarczej w sprawie wykazania skuteczności weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających substancje przeciwdrobnoustrojowe. Zarówno Komitet Etyczny ds. Doświadczeń na Zwierzętach Uniwersytetu w Helsinkach w Finlandii, jak i Krajowa Rada ds. Doświadczeń na Zwierzętach w Finlandii zatwierdziły protokół badania. Właściciele wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu wraz ze swoim psem.

Populacja badana, kryteria włączenia i wyłączenia

Badanie przeprowadzono w Small Animal Teaching Hospital, Faculty of Veterinary Medicine, University of Helsinki, Finlandia. Badana populacja została wyselekcjonowana z materiału pacjentów kontrolowanego placebo, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, prospektywnego badania klinicznego dotyczącego skuteczności doustnej tylozyny w leczeniu nawracających biegunek u psów, które zostało przeprowadzone tuż przed obecnym badaniem dotyczącym ustalania dawki. Psy zostały uznane za kwalifikujące się do badania dotyczącego ustalenia dawki doustnej tylozyny, jeśli odpowiedziały na leczenie tylozyną w dawce 25 mg/kg m.c. raz dziennie przez siedem dni w wyżej wymienionym badaniu. Kryteria włączenia do badania były następujące: psy miały co najmniej sześć miesięcy i cierpiały na nawracającą biegunkę, która reagowała na leczenie tylozyną. Psy nie mogły otrzymywać kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych ani antybiotyków innych niż tylozyna w ciągu 90 dni poprzedzających badanie, w którym ustalano dawkę tylozyny. Wykluczono suki w okresie laktacji oraz psy z oznakami choroby ogólnoustrojowej lub związanej z narządami, które mogłyby wtórnie wywołać biegunkę.

Psy przeszły badanie wstępne przed włączeniem do badania skuteczności tylozyny, aby upewnić się, że spełniają kryteria wyboru. W skrócie, badanie wstępne obejmowało wywiad kliniczny i badanie fizykalne psów, pobranie próbek krwi w celu wykonania pełnej morfologii krwi i profilu biochemicznego surowicy, analizę moczu, analizę kału pod kątem endopasożytów i bakterii enteropatogennych oraz gastroduodenoskopię z biopsją błony śluzowej dwunastnicy. Protokół i wyniki badania wstępnego zostały opublikowane wcześniej.

Pierwszorzędowym celem obecnego badania była ocena, czy codzienne dawki 5 mg/kg lub 15 mg/kg tylozyny w odstępie raz dziennie przez siedem dni będą miały podobny wpływ na konsystencję kału w nawrotach biegunki, jak dawka początkowa 25 mg/kg tylozyny raz dziennie przez siedem dni u tych psów, dawka, która okazała się skuteczna w kontrolowaniu TRD u psów. Ponadto, aby ocenić, czy dawka tylozyny 5 mg/kg była tak samo skuteczna jak dawka 15 mg/kg. Aby to ocenić, eliminacja biegunki służyła jako główne kryterium. Wyeliminowanie biegunki było spełnione, gdy odnotowano, że przez trzy kolejne dni wynik kału dla każdego z odchodów psa wynosił i pozostawał 3 lub mniej. Średni wynik konsystencji kału przypisany podczas ostatnich trzech dni siedmiodniowego okresu leczenia posłużył jako główny miernik wyniku. W celu określenia średniego wyniku konsystencji kału, właściciele oceniali i zapisywali przez cały czas trwania badania konsystencję stolca każdego z ich psów zgodnie ze standardowym systemem punktacji kału ustanowionym wcześniej przez Moxhama . Ten rodzaj systemu punktacji kału okazał się przydatny w ocenie skuteczności leczenia u pacjentów z biegunką. W skrócie, system punktacji kału oparty jest na dziewięciopunktowej skali, składającej się z ocen od jednego do pięciu, z półpunktowymi odstępami. Aby zapewnić jednolitość w punktacji konsystencji kału, obejmuje ona zarówno opis słowny, jak i obraz wizualny dla każdej z ocen konsystencji kału. Punkty 1 i 1,5 oznaczają kał o twardej i suchej konsystencji. Wyniki 2 i 2,5 oznaczają dobrze uformowany kał, który nie pozostawiał śladów po pobraniu. Wynik 3 oznaczał kał o lekko wilgotnej konsystencji, natomiast wynik 3.5 oznaczał kał o wilgotnej konsystencji, ale nadal posiadający pewną określoną formę. Punkty od 4 do 5 opisywały kał o słabej konsystencji.

Aby ocenić, czy dawkowanie tylozyny było skuteczne, badacz obliczył średni wynik konsystencji kału z punktów przypisanych każdemu z odchodów psa w ciągu ostatnich trzech dni siedmiodniowego okresu leczenia na podstawie zapisów właściciela. Respondent został zdefiniowany jako osoba, której średni wynik konsystencji kału wynosił trzy lub mniej; osoba, która nie zareagowała, miała wynik powyżej trzech. Właściciele nie byli świadomi tych definicji.

Drugorzędowe miary wyników określono w celu oceny częstości nawrotów i czasu do nawrotu biegunki przy dawce tylozyny 25 mg/kg. Nawrót biegunki definiowano jako sytuację, w której kał psa uzyskał wynik konsystencji co najmniej 4 w skali podczas co najmniej dwóch kolejnych defekacji. Dalsze drugorzędowe wskaźniki wyników zostały zdefiniowane w celu oceny wpływu trzech różnych dawek tylozyny (5, 15 i 25 mg/kg) na czas ustąpienia biegunki. Dzień, w którym ustąpiła biegunka został zdefiniowany jako dzień okresu leczenia, w którym wynik w kale dla każdego z odchodów psa wynosił i pozostawał na poziomie 3 lub mniej.

Interwencje

Podczas oceny kwalifikowalności psów do niniejszego badania dotyczącego ustalania dawki wszystkie psy miały biegunkę i rozpoczęły leczenie tylozyną w dawce 25 mg/kg raz dziennie przez siedem dni. Właściciele psów oceniali i zapisywali konsystencję kału każdego z nich. W siódmym dniu okresu leczenia każdy pies został poddany badaniu fizykalnemu, a następnie zebrano dane dotyczące konsystencji jego kału. Badacz odnotował dzień, w którym ustąpiła biegunka u psa i obliczył średni wynik konsystencji kału dla każdego psa w ciągu ostatnich trzech dni okresu leczenia przy dawce tylozyny 25 mg/kg; psy, które uzyskały odpowiedź na leczenie, uznano za kwalifikujące się do udziału w badaniu dotyczącym ustalenia dawki. Leczenie tylozyną w dawce 25 mg/kg zostało następnie przerwane u uczestniczących w badaniu psów, a okres obserwacji trwający do dwóch miesięcy posłużył do ustalenia, czy biegunka powróciła. Nie zezwalano na żadne dodatkowe zmiany w sposobie żywienia psów ani w przyjmowanych przez nie lekach. Po spełnieniu kryteriów nawrotu biegunki (wynik badania kału ≥ 4 dla co najmniej dwóch kolejnych defekacji) każdy pies był poddawany badaniu fizykalnemu, podczas którego badacz oceniał i potwierdzał konsystencję kału przez palpację odbytnicy. Następnie psy otrzymywały tylozynę (winian tylozyny 120 mg i 240 mg tabletki, University Pharmacy, Helsinki, Finlandia; odpowiednik 100 mg i 200 mg tylozyny) raz dziennie przez siedem dni w dawce 5 mg/kg lub 15 mg/kg.

Podczas siedmiodniowego okresu leczenia właściciele kontynuowali ocenę każdego stolca psa i rejestrowali konsystencję kału zgodnie z wytycznymi. W trzecim dniu badacz dzwonił do właściciela, aby upewnić się, czy stan kliniczny psa spełnia kryteria humanitarnego punktu końcowego badania i czy pies musi zostać zwolniony z badania i odpowiednio leczony. Humanitarny punkt końcowy definiowano jako moment, w którym stan kliniczny psa był zły i wystąpiła u niego nadmierna biegunka. W siódmym dniu badania pies był poddawany drugiemu badaniu fizykalnemu, w tym badaniu palpacyjnemu odbytnicy i ocenie konsystencji kału. Zebrano zapisy konsystencji kału i obliczono średni wynik konsystencji kału dla każdego psa na podstawie ostatnich trzech dni okresu leczenia dawkami 5 mg/kg lub 15 mg/kg.

Przydzielenie do grup leczenia

Po wystąpieniu biegunki w dwumiesięcznym okresie obserwacji psy otrzymały rosnący numer badania oznaczający kolejność, w jakiej losowo wystąpiła biegunka. Następnie badacz przydzielił psy w stosunku 1:1 do dwóch różnych grup dawkowania – 5 mg/kg lub 15 mg/kg – otrzymujących tylozynę doustnie raz dziennie przez siedem dni. Wszystkie psy z nieparzystymi numerami badania zostały przydzielone do grupy otrzymującej dawkę 5 mg/kg, a te z parzystymi numerami badania do grupy otrzymującej dawkę 15 mg/kg.

Śledzenie

Badanie było zaślepione pojedynczą ślepą próbą, a więc było jawne dla badacza, ale zaślepione dla właściciela psa. Procedura zaślepienia została przeprowadzona poprzez oznaczenie butelek z tabletkami 120 mg winianu tylozyny jako „Tylosin tart. S”, a butelki z tabletkami zawierającymi 240 mg winianu tylozyny jako „Tylosin tart. V”. Tabletki były wizualnie identyczne.

Metody statystyczne

Do podsumowania danych wykorzystano statystyki opisowe. Test Shapiro-Wilka posłużył do określenia, czy dane mają rozkład normalny; dane nieparametryczne wyrażono jako medianę i zakres. Test rang Wilcoxona został zastosowany dla danych nieparametrycznych w celu porównania średnich wyników konsystencji kału z ostatnich trzech dni okresu leczenia przy dawce 25 mg/kg tylozyny z wynikami przy dawkach 15 mg/kg i 5 mg/kg tylozyny. Test U Manna-Whitneya został użyty do zbadania różnic pomiędzy średnimi wynikami konsystencji kału w grupach dawek 5 mg/kg i 15 mg/kg tylozyny. Do oceny wpływu każdej dawki na czas do ustąpienia biegunki zastosowano test rang Wilcoxona oraz test U Manna-Whitneya. Poziom istotności statystycznej ustalono na P < 0,05; wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu komercyjnie dostępnego systemu oprogramowania statystycznego (SPSS 18.0 for Windows).

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *