Abstract
Epithelioid trophoblastic tumor (ETT) jest rzadkim ciążowym guzem trofoblastycznym. Przypadki ETT objawiają się nieprawidłowym krwawieniem z pochwy u kobiet w wieku rozrodczym, z niskim poziomem ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). ETT może być następstwem każdego zdarzenia ciążowego i może występować zarówno wewnątrz jak i zewnątrzmacicznie. Opisywano przypadki przerzutów i zgonów. Przedstawiamy przypadek 44-letniej kobiety, u której przypadkowo rozpoznano ETT po histerektomii pochwowej wspomaganej laparoskopowo. Pooperacyjna ocena w kierunku choroby przerzutowej była negatywna. Pacjentka była uważnie obserwowana i pozostaje wolna od choroby 8 miesięcy po operacji. ETT stanowi wyzwanie diagnostyczne ze względu na rzadkość występowania i podobieństwo histologiczne do innych patologii. ETT jest stosunkowo chemiooporny i leczy się go chirurgicznie. Błędna diagnoza opóźnia skuteczne leczenie i wpływa na przeżycie.
1. Wprowadzenie
Gestational trophoblastic disease definiuje się jako nieprawidłową proliferację trofoblastów łożyskowych. Można ją podzielić na zmiany łagodne i złośliwe. Do zmian łagodnych należą: guzek w miejscu łożyska, przerośnięte łożysko i znamiona wodniakowate. Zmiany złośliwe, określane jako ciążowa neoplazja trofoblastyczna, obejmują choriocarcinoma (CC), placental site trophoblastic tumor (PSTT), epithelioid trophoblastic tumor (ETT) oraz znamiona inwazyjne, które nie ustępują samoistnie. ETT, opisany po raz pierwszy przez Shih i Kurmana w 1998 roku, jest rzadkim ciążowym guzem trofoblastycznym powstającym z pośrednich komórek trofoblastycznych kosmówki. Często błędnie rozpoznawany jako CC, PSTT lub rak płaskonabłonkowy szyjki macicy, ETT charakteryzuje się specyficznymi wzorcami histologicznymi i immunofenotypowymi.
W 2008 roku Palmer i wsp. dokonali przeglądu istniejącego piśmiennictwa, identyfikując 19 prac w języku angielskim i 52 przypadki epithelioid trophoblastic tumor zdiagnozowane w latach 1989-2007. Poszukiwania w bazie MEDLINE pozwoliły na zidentyfikowanie 7 dodatkowych publikacji, opisujących 9 przypadków, które od tego czasu zostały opublikowane. Publikacje nieanglojęzyczne, w tym 2 przypadki francuskie, 6 przypadków chińskich i 25 przypadków czeskich, zostały wykluczone z powodu braku dostępu do zasobów tłumaczeniowych. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą dotychczas opisano 94 przypadki ETT. Przedstawiamy przypadek 44-letniej kobiety, u której przypadkowo rozpoznano ETT po histerektomii pochwowej wspomaganej laparoskopowo z powodu wypadania narządów miednicy mniejszej.
2. Opis przypadku
44-letnia kobieta, urodzona w 2002 roku, zgłosiła się do swojego ginekologa pierwszego kontaktu ze skargami na ucisk w miednicy i dyskomfort. W wywiadzie położniczym stwierdzono 2 niepowikłane, pełnoobjawowe, spontaniczne porody pochwowe w 2006 i 2008 roku. Zaprzeczała krwawieniom międzymiesiączkowym, krwawieniom po stosunku oraz niedawnym zmianom w cyklu miesiączkowym. W badaniu fizykalnym stwierdzono jedynie duże cystocele, małe rectocele, wypadanie macicy drugiego stopnia oraz torbiel lewego jajnika. Wymaz z papy wykonany przed operacją był prawidłowy. Pacjentka przeszła niepowikłaną histerektomię pochwową wspomaganą laparoskopowo, lewostronną salpingo-oophorektomię, prawostronną salpingektomię oraz przednią i tylną kolporfafię. W dniu operacji wynik ilościowego oznaczenia hCG w surowicy był ujemny. W badaniu patologicznym przypadkowo wykryto nabłonkowatego guza trofoblastycznego dolnego odcinka macicy i szyjki macicy.
Grubość macicy wynosiła 9,5 × 6,5 × 4,0 cm, z lekko wklęsłym obszarem w pobliżu przedniego płata powierzchni surowiczej. Kanał szyjki macicy był opalony i chropowaty z dobrze zdefiniowanym połączeniem squamocolumnar. W obrębie przedniego aspektu dolnego segmentu macicy znajdował się obszar o wymiarach 2,5 × 2,4 × 0,9 cm, pokryty biało-brązową, kruchą tkanką. Minimalna ilość kruchej tkanki rozciągała się poprzecznie na tylny aspekt dolnego segmentu macicy. Pozostała część macicy wydawała się brutto normalna. Lewy jajnik mierzył 5,8 × 4,8 × 2,8 cm z gładką, różowo-bursztynową powierzchnią. Wycinek ujawnił bilokulowaną, torbielowatą strukturę o wymiarach 4,0 × 3,5 × 2,5 cm, bez wyrostków i litych obszarów. W jajowodach nie stwierdzono żadnych poważnych zmian. Marginesy materiału były wolne od zmian nowotworowych. Barwienie immunoperoksydazowe komórek trofoblastycznych było pozytywne dla pancytokeratyny AE1/AE3, p63, EMA, CD10, inhibiny alfa i Ki67 (Rycina 1). Cytologia popłuczyn z miednicy była negatywna dla komórek złośliwych.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Ocena patologiczna preparatu histerektomii. (a) barwienie H&E; (b) barwienie pankeratyny AE1/AE3; (c) barwienie p63; (d) barwienie ki67.
Pacjentka została skierowana i obejrzana w naszym oddziale onkologii ginekologicznej w Magee-Womens Hospital of UPMC 2 tygodnie po operacji. Powtórzone badanie jakościowe hCG w surowicy było negatywne, podobnie jak ludzki laktogen łożyskowy (hPL). Badanie radiologiczne klatki piersiowej oraz tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy były negatywne, z wyjątkiem złożonej masy prawej odbytnicy o wymiarach 4 × 4,6 cm, którą przypuszczalnie stanowił prawy jajnik pacjentki. Masę tę scharakteryzowano dodatkowo w badaniu ultrasonograficznym miednicy. Osiem miesięcy po operacji pacjentka pozostaje wolna od choroby. Co miesiąc wykonuje się u niej oznaczenia stężenia hCG i hPL w surowicy.
3. Dyskusja
W 1998 roku Shih i Kurman opisali epitelioidalny guz trofoblastyczny (epithelioid trophoblastic tumor, ETT) jako rozpoznanie odrębne od guza trofoblastycznego łożyska (placental site trophoblastic tumor, PSTT) i choriocarcinoma (choriocarcinoma, CC). Początkowo określany jako „atypowy choriocarcinoma”, histologia ETT została po raz pierwszy opisana w zmianach płucnych u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu CC. Podobną histologię opisano następnie w przypadku zmian wewnątrzmacicznych. Do 1994 roku zmiany te opisywano jedynie u pacjentek z historią chemioterapii z powodu ciążowej choroby trofoblastycznej (GTD), co sugerowało, że atypowy guz rozwinął się w wyniku niewłaściwej odpowiedzi na chemioterapię wcześniejszego raka kosmówki lub znamienia wodniaka. Hipotezy sugerowały, że albo chemioterapia przedłużyła przebieg GTD, umożliwiając rozwój atypowego wzorca wzrostu, albo że chemioterapia bezpośrednio indukowała zmiany w komórkach nowotworowych.
3.1. Prezentacja kliniczna
Shih i Kurman opublikowali przegląd 14 przypadków epithelioid trophoblastic tumor u pacjentek bez wcześniejszej historii chemioterapii z powodu GTD. Opisali oni ETT, wraz z jego charakterystycznymi wzorcami histologicznymi i immunohistochemicznymi, jako jednostkę odrębną od innych postaci choroby trofoblastycznej. Zdecydowana większość przypadków dotyczyła kobiet w wieku rozrodczym, ale jeden przypadek opisano u 66-letniej kobiety po menopauzie z ETT. ETT może występować jako izolowana choroba macicy/szyjki macicy, jako izolowana choroba pozamaciczna lub jako pierwotny guz macicy z przerzutami. Najczęściej pierwotnym miejscem występowania ETT jest macica (40%), a następnie szyjka macicy (31%). Najczęstszym miejscem pozamacicznym jest płuco, które stanowi 19% przypadków. Inne przypadki choroby pozamacicznej zostały zgłoszone w jelicie cienkim, pochwie, jajowodzie, więzadle szerokim i pęcherzyku żółciowym. Sześćdziesiąt siedem procent pacjentek z ETT występuje z nieprawidłowym krwawieniem z pochwy, a 25-35% z przerzutami, najczęściej do płuc. W naszym przypadku ETT został przypadkowo wykryty w wycinku pobranym od bezobjawowej kobiety poddanej histerektomii z powodu wypadnięcia narządów miednicy mniejszej. Według naszej wiedzy, jedyny inny przypadek bezobjawowego ETT został zidentyfikowany w patologii D&C pacjentki poddanej ocenie ciąży pozamacicznej. ETT najczęściej wiąże się z wcześniejszymi porodami terminowymi (43%), ale również z ciążami trzonowymi (39%) i poronieniami (18%), występującymi od 2 do 300 miesięcy (średnio 76) po poprzedzającym wydarzeniu ciążowym. Jak donoszą Palmer i wsp., zarówno wewnątrzmaciczne, jak i zewnątrzmaciczne ETT występują z podwyższonym poziomem hCG, choć w 69% przypadków hCG było niższe niż 2500 . Rzadko testy hCG są negatywne, tak jak w naszym przypadku. Tylko 5 wcześniej opisanych przypadków ETT wykazało negatywny wynik badania hCG.
3.2. Histologia
Ogólnie rzecz biorąc, nabłonkowaty guz trofoblastyczny występuje jako dyskretna, guzkowa, rozległa zmiana z elementami litymi, torbielowatymi i krwotocznymi. Histologicznie ETT składa się z gniazd jednorodnych, mononukleatowych komórek trofoblastycznych typu pośredniego, z eozynofilową lub przejrzystą cytoplazmą, okrągłymi jądrami i dobrze odgraniczoną błoną komórkową. Gniazda komórek trofoblastycznych otoczone są rozległą martwicą i hialinopodobną macierzą, przypominającą keratynę, co nadaje ETT charakterystyczny „geograficzny” wygląd. W centrum każdego gniazda nowotworowego często znajduje się małe naczynie krwionośne, choć ogólnie guz nie wykazuje znaczącej inwazji naczyniowej. ETT można histologicznie odróżnić od guza trofoblastycznego łożyska (placental site trophoblastic tumor – PSTT), guza złożonego z pośrednich komórek trofoblastycznych typu implantacyjnego. Komórki pośrednie PSTT są większe, wykazują więcej pleomorfizmu jądrowego, mają bardziej naciekający wzór wzrostu i inwazję naczyniową. Guzki w miejscu łożyska (PSN) mają bardziej łagodny wygląd niż ETT, ponieważ są mniej komórkowe, mniej martwicze i wykazują mniejszą atypię jądrową. Ze względu na podobny, ale bardziej złośliwy wygląd, ETT jest hipotezą, że jest złośliwym odpowiednikiem PSN. Choriocarcinoma (CC) jest łatwo odróżnić od ETT dzięki dimorficznej populacji komórek trofoblastycznych (cytotrofoblasty, syncytiotrofoblasty). Dodatkowo CC wiąże się ze znacznym krwawieniem, które nie jest charakterystyczne dla ETT. W CC nie obserwuje się dobrze odgraniczonego, guzkowatego wzoru wzrostu ETT. Hialinopodobna macierz i martwica obecne w ETT mogą przypominać keratynę i podobno prowadziły do błędnego rozpoznania raka kolczystokomórkowego szyjki macicy (SCC). Oprócz keratyny, SCC charakteryzuje się obecnością perełek keratynowych i mostków międzykomórkowych.
3.3. Barwienie immunohistochemiczne
Epithelioid trophoblastic tumor (ETT) ma również charakterystyczny wzór barwienia immunohistochemicznego. Jest on często rozproszony i dodatni dla inhibiny alfa (wspólny marker zmian trofoblastycznych), cytokeratyny AE1/AE3, antygenu błony nabłonkowej, E-kadheryny, 4-hydroksylazy prolylowej i receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Z drugiej strony, często jest on tylko ogniskowo dodatni dla białek trofoblastu, w tym HPL, HCG, P1AP i MelCAM. Guz trofoblastyczny miejsca łożyskowego (PSTT) wykazuje rozproszone dodatnie zabarwienie dla hPL, P1AP i MelCAM. CC wykazuje zróżnicowane dodatnie zabarwienie dla hCG i słabiej dla hPL. Epithelioid leiomyosarcoma można łatwo odróżnić od guzów trofoblastycznych na podstawie barwienia immunohistochemicznego markerów mięśni gładkich. Inhibina alfa i cytokeratyna 18 są szczególnie pomocne w odróżnieniu ETT od raka płaskonabłonkowego szyjki macicy (SCC), który nie wykazuje ekspresji tych białek.
W ostatnich latach badano rolę barwienia p63 w odróżnianiu ETT od częstych błędnych rozpoznań. Wyniki wskazują, że p63 występuje w pośrednich komórkach trofoblastycznych typu kosmówkowego (jak w ETT, PSN), ale nie w pośrednich komórkach trofoblastycznych typu implantacyjnego (jak w PSTT). p63 może pomóc w odróżnieniu ETT od PSTT, jednak nie różnicuje ETT od SCC szyjki macicy. Inne badanie dotyczyło roli cykliny E i p16 w różnicowaniu ETT, PSN i SCC szyjki macicy. Wyniki wykazały znaczną ekspresję cykliny E w ETT, mniej wyraźną w PSN, oraz rozproszoną immunoreaktywność p16 w SCC szyjki macicy, nieobecną w ETT i PSN . Algorytmy oparte na wzorcach immunofenotypowych zostały opracowane w celu różnicowania zmian trofoblastycznych.
Wskaźniki znakowania jądra Ki67 również były badane i mogą pomóc w różnicowaniu ETT od innych guzów trofoblastycznych i SCC. Shih podał w 1998 roku, że średni wskaźnik znakowania Ki67 dla ETT wynosił 17,7% (zakres 10-25%). Z kolei PSN, CC i SCC szyjki macicy mają znacznie wyższe wskaźniki znakowania. Obecność materiału chromosomalnego Y w PSTT i ETT dostarcza molekularnych dowodów na trofoblastyczne pochodzenie ETT i odróżnia guzy trofoblastyczne od SCC. Chociaż markery immunohistochemiczne pomagają odróżnić od siebie różne guzy trofoblastyczne, autorzy opisują przypadki współistniejących guzów trofoblastycznych, co dodatkowo komplikuje proces diagnostyczny.
3.4. Postępowanie
Ze względu na rzadkość występowania, epitelioidalny guz trofoblastyczny pozostaje wyzwaniem diagnostycznym, pomimo intensywnych badań mających na celu wyjaśnienie jego fenotypu. Właściwa identyfikacja przypadków ETT jest krytycznym elementem planowania leczenia. Podczas gdy choriocarcinoma jest chemiowrażliwy, ETT jest względnie chemiooporny. W związku z tym podstawową metodą leczenia pozostaje resekcja chirurgiczna. Palmer i wsp. podsumowują strategie leczenia zastosowane w 52 opisanych przypadkach ETT. Trzydzieści dziewięć procent chorych było leczonych wyłącznie chirurgicznie (31% TAH, 4% D&C, 4% resekcja płuca). W sumie interwencja chirurgiczna obejmowała histerektomię (73%), D&C (19%), resekcję płuca (21%), resekcję jelita (2%) i szerokie miejscowe wycięcie guza pochwy (2%). Cztery procent pacjentek poddano radioterapii. Dwadzieścia dziewięć procent chorych otrzymało chemioterapię przedoperacyjną, a 48% pooperacyjną, przy czym specyficzne schematy były dość zróżnicowane. Do leków stosowanych w pierwszej linii chemioterapii, w różnych kombinacjach, należały metotreksat (+/- leukoworyna), aktynomycyna, adriamycyna, cytoksan, cisplatyna, winkrystyna, hydroksymocznik, daktynomycyna, melphelan, etopozyd i 5-fluorouracil. Stosunkowo często stosowanymi schematami były: metotreksat, aktynomycyna i chlorambucil (MAC) oraz etopozyd, metotreksat, aktynomycyna D, cyklofosfamid i onkowina (EMACO). Niestety, ze względu na znaczną zmienność schematów chemioterapii i brak standaryzacji leczenia, trudno jest wyciągnąć wnioski dotyczące odsetka odpowiedzi na chemioterapię.
W przypadku pacjentek z chorobą wewnątrzmaciczną histerektomia jest krytyczna zarówno dla celów diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Choroba pozamaciczna, jeśli jest możliwa, jest również preferencyjnie zarządzana chirurgicznie, czyli resekcja płuc lub resekcja jelit. Lewin i wsp. opisali 3 przypadki izolowanych zmian płucnych i podwyższonego hCG, bez dowodów na chorobę macicy. Wszystkie 3 pacjentki poddano resekcji płuc i histerektomii, a raporty patologiczne potwierdziły rozpoznanie izolowanego płucnego ETT. Podczas gdy tylko 2 pacjentki miały uzupełniającą chemioterapię, wszystkie 3 żyją bez oznak choroby po chirurgicznej resekcji guza. Dzięki dokładnemu rozpoznaniu ETT, chemioterapia została w dużej mierze zarezerwowana do leczenia przerzutów, nawrotów lub chirurgicznie nieresekowalnej choroby. Jeśli jest to możliwe, zaleca się resekcję izolowanych przerzutów.
Ponieważ odpowiednie leczenie różni się w przypadku nabłonkowatego guza trofoblastycznego, raka kosmówki i raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, ustalenie dokładnego rozpoznania zapobiega opóźnieniom w opiece nad chorym. Jordan i wsp. opisują przypadek ETT, który ujawnił się jako masa szyjki macicy i podwyższone stężenie hCG 18 miesięcy po spontanicznej aborcji. Początkowo u pacjentki rozpoznano współistniejącego raka płaskonabłonkowego szyjki macicy w stadium IIIB oraz ciążowego nowotworu trofoblastycznego i zastosowano leczenie radiosensybilizujące cisplatyną oraz naświetlanie miednicy, a także metotreksat. Kiedy mimo konwencjonalnej terapii nastąpiła progresja choroby do węzłów chłonnych miednicy, dokonano przeglądu patologii guza i zmieniono rozpoznanie na ETT. Pomimo wielokrotnych schematów chemioterapii choroba postępowała i chora zmarła 24 miesiące po rozpoznaniu. Autorzy utrzymują, że postępowanie chirurgiczne było optymalną strategią leczenia tej chorej z ETT i że opóźnienie w rozpoznaniu wpłynęło na zmianę postępowania. Podobnie Shet i wsp. opisują przypadek ETT początkowo rozpoznanego jako CC i leczonego chemioterapią (EMACO). Następnie pacjentka została poddana chirurgicznemu wycięciu masy przydatków i macicy, a w badaniu patologicznym stwierdzono, że guz jest ETT. Pomimo wielokrotnych schematów chemioterapii choroba pacjentki postępowała i podjęto decyzję o leczeniu paliatywnym. Ponownie, błędne rozpoznanie CC prowadzi do niedostatecznego leczenia, bez interwencji chirurgicznej .
W przypadku nabłonkowatego guza trofoblastycznego odnotowano śmiertelność na poziomie 10-13%. Identyfikacja czynników prognostycznych jest trudna, biorąc pod uwagę brak długoterminowych danych dotyczących obserwacji zgłoszonych przypadków. Takekawa i wsp. sugerują, że czynniki prognostyczne ETT mogą być podobne do czynników prognostycznych PSTT. Złe czynniki prognostyczne dla PSTT obejmują rozciągnięcie guza poza macicę, wiek >40, odstęp od poprzedniej ciąży >2 lata, i liczbę mitotyczną >5/10 na HPF .Inni proponują, że wysokie indeksy mitotyczne i Ki67 są związane z zachowaniem złośliwym. Jednak w opisanych przypadkach ETT z niezwykle wysokimi wskaźnikami znakowania jądrowego Ki67 obaj pacjenci żyją i mają się dobrze po operacji, chociaż u żadnego z nich nie stwierdzono przerzutów i obaj byli leczeni wyłącznie chirurgicznie. W przeglądzie dziewięciu pacjentek z ETT, Shen i wsp. zidentyfikowali wieloogniskowe zmiany w macicy o dużych rozmiarach, pełną inwazję mięśniówki macicy i zajęcie błony surowiczej macicy jako czynniki ryzyka, które mogą być związane z gorszymi wynikami u tych pacjentek .
Epithelioid trophoblastic tumor jest rzadkim ciążowym guzem trofoblastycznym z odrębnymi wzorcami histologicznymi i immunofenotypowymi. Ze względu na rzadkość występowania i szerokie spektrum prezentacji klinicznej, często jest źle diagnozowany, a w konsekwencji źle leczony. Nasz przypadek przedstawia dwie nietypowe cechy nabłonkowatego guza trofoblastycznego, bezobjawową prezentację i ujemny wynik oznaczenia hCG w surowicy. Dodatkowo, nadzór pooperacyjny nad nawrotem tego guza, który przebiegał bezobjawowo z ujemnymi markerami w surowicy, pozostaje wyzwaniem klinicznym. Opublikowano ograniczone dane dotyczące obserwacji i nadzoru w przypadku nawrotu choroby. W związku z tym, przypadek ten został przeanalizowany przez zespół lekarzy z naszego oddziału onkologii ginekologicznej w Magee Women’s Hospital. Wspólnie podjęto decyzję o monitorowaniu pacjentki poprzez obserwację kliniczną co 3 miesiące, a także comiesięczne oznaczanie stężenia hCG i hPL w surowicy. Wysokie kliniczne podejrzenie ETT oraz patolodzy znający jego charakterystyczne wzorce histologiczne i immunofenotypowe są niezbędnymi elementami opieki nad pacjentką.
Zgoda
Od pacjentki uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację tego opisu przypadku i towarzyszących mu zdjęć. Kopia pisemnej zgody jest dostępna do wglądu dla Redaktora Naczelnego tego czasopisma, na życzenie.