Fitzgerald został podporucznikiem i stacjonował w Camp Sheridan, w Montgomery, Alabama. Tam poznał i zakochał się w dzikiej siedemnastoletniej piękności o imieniu Zelda Sayre. Zelda w końcu zgodziła się za niego wyjść, ale jej obezwładniające pragnienie bogactwa, zabawy i wypoczynku sprawiło, że odłożyła ślub do czasu, aż on okaże się sukcesem. Po opublikowaniu „Po tej stronie raju” w 1920 roku Fitzgerald stał się literacką sensacją, zarabiając wystarczająco dużo pieniędzy i sławy, by przekonać Zeldę do małżeństwa.
Wiele z tych wydarzeń z wczesnego życia Fitzgeralda pojawia się w jego najsłynniejszej powieści, „Wielkim Gatsbym”, opublikowanej w 1925 roku. Podobnie jak Fitzgerald, Nick Carraway jest rozważnym młodym człowiekiem z Minnesoty, wykształconym w szkole Ivy League (w przypadku Nicka, Yale), który przenosi się do Nowego Jorku po wojnie. Fitzgerald dzieli również pewne cechy z tytułowym bohaterem Wielkiego Gatsby’ego, Jayem Gatsbym, wrażliwym młodym człowiekiem, który uwielbia bogactwo i luksus, i który zakochuje się w pięknej młodej kobiecie podczas stacjonowania w obozie wojskowym na południu.
Fitzgerald był najsłynniejszym kronikarzem Ameryki lat dwudziestych, epoki, którą nazwał „epoką jazzu”. Wielki Gatsby jest jednym z najwspanialszych dokumentów literackich tego okresu, w którym amerykańska gospodarka gwałtownie się rozwinęła, przynosząc narodowi niespotykany dotąd poziom dobrobytu.
Po tym, jak Wielki Gatsby przyniósł mu literacką sławę, Fitzgerald popadł w dziki, lekkomyślny styl życia, pełen przyjęć i dekadencji, podczas gdy desperacko próbował zadowolić Zeldę, pisząc, by zarobić pieniądze. Gdy radość lat dwudziestych przerodziła się w ponurość Wielkiego Kryzysu, Zelda przeszła załamanie nerwowe, a Fitzgerald walczył z alkoholizmem, co utrudniało mu pisanie. W 1934 roku opublikował książkę „Tender Is the Night” i sprzedawał krótkie opowiadania do „The Saturday Evening Post”, aby utrzymać swój wystawny styl życia. W 1937 roku wyjechał do Hollywood, by pisać scenariusze filmowe, a w 1940 roku, podczas pracy nad powieścią Miłość ostatniego potentata, zmarł na atak serca w wieku czterdziestu czterech lat.