Przewlekła choroba ziarniniakowa
Oksydacja fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADPH) jest głównym procesem, w którym powstaje nadtlenek i jego metabolity: nadtlenek wodoru i bielnik (Rysunek 78-2). Powstający kompleks enzymatyczny oksydazy NADPH istnieje w postaci dwóch grup składników: heterodimerycznego kompleksu związanego z błoną (cytochrom b558) osadzonego w ścianach ziarnistości wtórnych oraz czterech odrębnych białek cytozolowych.12 Składniki strukturalne są określane mianem białek phox dla oksydazy fagocytów. Cytochrom b558 składa się z 91 kDa glikozylowanego łańcucha β (gp91phox) i 22 kDa nie-glikozylowanego łańcucha α (p22phox). Te dwa białka razem obejmują błonę i wiążą hem i flawinę po stronie cytozolowej. W cytozolu znajdują się składniki strukturalne p47phox, p67phox oraz składniki regulatorowe p40phox i rac. Podczas aktywacji komórkowej składniki cytozolowe p47phox i p67phox ulegaj± fosforylacji i ciasno wi±ż± się ze sob±. W połączeniu z p40phox i rac, białka te łączą się z kompleksem cytochromowym (gp91phox i p22phox), tworząc nienaruszoną oksydazę NADPH. Po połączeniu elektron jest pobierany z NADPH i oddawany tlenowi cząsteczkowemu, co prowadzi do powstania nadtlenku. W obecności dysmutazy ponadtlenkowej jest on przekształcany do nadtlenku wodoru, który w obecności mieloperoksydazy i chloru w fagosomie neutrofila jest przekształcany do kwasu podchlorawego (wybielacza). Wytwarzanie przez fagocyt reaktywnych form tlenu ułatwia aktywację białek ziarnistości pierwotnych – elastazy neutrofilowej i katepsyny G wewnątrz wakuoli fagocytarnej. Ten paradygmat zabijania drobnoustrojów przez oksydazę NADPH sugeruje, że reaktywne utleniacze są najbardziej krytyczne jako wewnątrzkomórkowe cząsteczki aktywujące i sygnalizujące.
Mutacje w którymkolwiek z pięciu komponentów phox oksydazy NADPH powodują przewlekłą chorobę ziarniniakową (CGD), charakteryzującą się nawracającymi, zagrażającymi życiu infekcjami wywołanymi przez bakterie i grzyby oraz wybujałym tworzeniem ziarniniaków (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). Mutacje w gp91phox w układzie X odpowiadają za około dwie trzecie przypadków.13 Pozostałe przypadki są dziedziczone autosomalnie recesywnie; nie ma przypadków CGD dziedziczonych autosomalnie dominująco. Częstość występowania CGD w Stanach Zjednoczonych może wynosić nawet 1 : 100 000. Klinicznie CGD jest dość zmienna, u większości pacjentów występuje we wczesnym dzieciństwie, ale coraz częściej pojawiają się późniejsze postacie choroby.13
Płuco, skóra, węzły chłonne i wątroba są najczęstszymi miejscami zakażenia (patrz Tabela 78-1). W Ameryce Północnej przytłaczająca większość zakażeń w CGD jest spowodowana przez tylko pięć drobnoustrojów: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia i Aspergillus spp. W innych krajach częste są również zakażenia Salmonella i Bacille Calmette-Guérin (BCG).14 Profilaktyka trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) zmniejsza częstość zakażeń bakteryjnych w ogóle, a gronkowcowych w szczególności. Gronkowcowe ropnie wątroby spotykane w CGD są gęste, kazeinowe i trudne do drenażu, wcześniej wymagające operacji w prawie wszystkich przypadkach. Ostatnie serie przypadków, w których stosowano kortykosteroidy i dożylne antybiotyki bez operacji, są bardzo zachęcające.15 Wraz z sukcesem profilaktyki i terapii przeciwbakteryjnej zakażenia grzybicze, zwykle wywołane przez Aspergillus spp. stały się główną przyczyną śmiertelności w CGD.16 Profilaktyka itrakonazolem i inne wysoce aktywne doustne przeciwgrzybicze związki triazolowe znacznie zmniejszyły śmiertelność z powodu grzybic w CGD. CGD jest jedyną pierwotną chorobą, w której inwazyjna aspergiloza występuje w prawidłowej tkance płucnej.
Objawy ziarniniakowe CGD są szczególnie uciążliwe, często dotyczą przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego (ryc. 78-3). Zajęcie przełyku, jelita czczego, krętego, jelita ślepego, odbytnicy i okolicy odbytu przez ziarniniaki imituje chorobę Leśniowskiego-Crohna. Niedrożność ujścia żołądka jest częsta i może być początkowym objawem CGD.17 Częste są również ziarniniaki pęcherza moczowego, niedrożność moczowodów i zakażenia dróg moczowych. W leczeniu zmian obturacyjnych dość skuteczna i zaskakująco dobrze tolerowana jest steroidoterapia (np. prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę, a następnie zmniejszany do małej dawki w kolejnych dniach). Częstość nawrotów choroby ziarniniakowej przewodu pokarmowego jest wysoka, dlatego często konieczne jest długotrwałe podtrzymywanie leczenia małymi dawkami. Inne metody leczenia ciężkich powikłań ziarniniakowych obejmują cyklosporynę A i przekierowanie w przypadku opornej na leczenie choroby odbytnicy. W kilku przypadkach zastosowano blokadę TNF. Ta ostatnia terapia musi być stosowana z dużą ostrożnością, ponieważ zwiększa częstość ciężkich i śmiertelnych zakażeń grzybiczych i bakteryjnych w CGD.18
Nosiciele gp91phox sprzężonej z chromosomem X mają dwie populacje fagocytów: jedną, która wytwarza nadtlenek i drugą, która go nie wytwarza, co daje charakterystyczny mozaikowy wzór w testach na wybuch oksydacyjny. U nosicieli gp91phox obserwowano zmiany dyskopatyczne przypominające toczeń rumieniowaty, owrzodzenia aftowe i fotouczulające wysypki. Zakażenia nie są zwykle obserwowane u tych kobiet, chyba że normalna liczba neutrofili wynosi poniżej 20%, na którym to etapie nosicielki te są narażone na ryzyko zakażeń typu CGD.12
Diagnoza CGD jest stawiana na podstawie pomiaru produkcji ponadtlenku. Obecnie preferujemy badanie z użyciem dihydrorhodaminy (DHR) ze względu na jego względną łatwość użycia, możliwość odróżnienia CGD w układzie X od CGD w układzie autosomalnym na podstawie cytometrii przepływowej oraz czułość w przypadku małej liczby funkcjonalnych neutrofili.19 Immunoblot i analiza mutacji są niezbędne do zidentyfikowania, odpowiednio, specyficznego białka i zmiany genetycznej. Płeć męska, wcześniejszy wiek zachorowania i stosunkowo ciężki przebieg choroby sugerują występowanie choroby sprzężonej z układem X. Autosomalne recesywne formy CGD (głównie z niedoborem p47phox) mają znacznie lepsze rokowanie niż choroba sprzężona z układem X. Śmiertelność w przypadku CGD związanej z chromosomem X wynosi około 5% rocznie, w porównaniu z 2% rocznie w przypadku odmian autosomalnych recesywnych.19 W każdym przypadku należy określić dokładny defekt genu, ponieważ ma to kluczowe znaczenie dla poradnictwa genetycznego i jest istotne rokowniczo. Całkowity niedobór mieloperoksydazy daje wynik oznaczenia DHR, który przypomina CGD, ale charakteryzuje się prawidłowym wytwarzaniem ponadtlenku.20
Profilaktyka TMP-SMX (5 mg/kg m.c. dziennie na bazie TMP) zmniejsza częstość poważnych zakażeń bakteryjnych z około jednego razu na rok do jednego razu na 3,5 roku, nie zwiększając częstości poważnych zakażeń grzybiczych w CGD. Największą przyczyną śmiertelności w CGD w krajach o wyższych dochodach pozostaje Aspergillus pneumonia, ale doustne triazole jako profilaktyka mogą zapobiegać infekcjom grzybiczym w CGD. Duże, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie wykazało, że interferon-gamma (IFN-γ) zmniejsza liczbę i ciężkość zakażeń w CGD o 70% w porównaniu z placebo, niezależnie od sposobu dziedziczenia CGD lub stosowania profilaktycznych antybiotyków, poziomu wytwarzania superoksydów, aktywności bakteriobójczej lub stężenia cytochromu b.21 W związku z tym w CGD zalecamy stosowanie profilaktyki z użyciem TMP-SMX, itrakonazolu i IFN-γ (50 µg/m2).22 W leczeniu aktywnych zakażeń grzybiczych preferowane są azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, posakonazol) zamiast amfoterycyny B.
Rozpoznanie mikrobiologiczne lub histopatologiczne ma kluczowe znaczenie w leczeniu powikłań CGD. W ciężkich zakażeniach stosowano transfuzje leukocytów, choć ich skuteczność jest niepotwierdzona. Przeszczep szpiku kostnego, nawet w warunkach aktywnego zakażenia lub choroby zapalnej jelit, okazał się bardzo skuteczny w CGD.23 Terapia genowa niedoborów p47phox i gp91phox okazała się skuteczna, ale nietrwała i w niektórych przypadkach powikłana mielodysplazją.24
.