Glucodynamics and Pharmacokinetics of 70/30 vs. 50/50 NPH/Regular Insulin Mixtures After Subcutaneous Injection

Optymalna insulinoterapia u wielu pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 wymaga stosowania połączeń preparatów insuliny krótko- i pośrednio działającej. U znacznej liczby pacjentów występują trudności z mieszaniem preparatów insuliny pośrednio- i krótko działającej z powodu niemożności zmieszania preparatów insuliny w prawidłowych proporcjach (1,2) lub mylenia różnych rodzajów insulin (3,4,5). Stały stosunek 70% NPH do 30% zwykłej insuliny (70/30) nie zaspokaja potrzeb wielu z tych chorych z powodu znacznych poposiłkowych skoków stężenia glukozy we krwi. Preparat insuliny typu premix, taki jak 50% NPH do 50% zwykłej insuliny (50/50), mógłby przynieść korzyści tym osobom z hiperglikemią poposiłkową. Aby zbadać różnice we właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych pomiędzy insulinami 50/50 i 70/30, przeprowadziliśmy randomizowane badanie krzyżowe z zastosowaniem techniki 12-godzinnego zacisku euglikemicznego (7) u zdrowych osób po podwójnie zaślepionych podskórnych wstrzyknięciach każdego z preparatów insuliny.

Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board of the University of Pittsburgh. Przed rozpoczęciem procedur przesiewowych uzyskano pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Wszyscy badani mieli stężenie glukozy na czczo ≤108 mg/dl podczas badania przesiewowego, nie spożywali alkoholu ani napojów zawierających kofeinę przez 48 h przed otrzymaniem leku i powstrzymywali się od wysiłku fizycznego przez 24 h przed badaniem. W badaniu krzyżowym z podwójnie ślepą próbą 12 zdrowym mężczyznom podano pojedyncze podskórne dawki (0,2 jednostki/kg) insuliny 50/50 lub 70/30. Poziom glukozy, insuliny i peptydu C mierzono na początku, co 10 min przez 1 h oraz co 15 min przez 11 h po wstrzyknięciu. Podstawową euglikemię utrzymywano za pomocą wlewu glukozy o zmiennej szybkości (GIR). Stężenia insuliny w surowicy analizowano przy użyciu enzymatycznego testu immunosorbcyjnego (ELISA) z przedziałem referencyjnym 1,5-15,6 mIU/l, granicą wykrywalności <0,5 mIU/ml i reaktywnością krzyżową z peptydem C i proinsuliną <0,3%. Stężenie peptydu C w surowicy analizowano metodą ELISA (przedział referencyjny 0,7-1,02 nmol/l, precyzja 8%). Oznaczenia glukozy wykonywano bezpośrednio na miejscu przy użyciu analizatora glukozy Yellow Spring Instruments 2300 STAT. Premiks insulinowy 50/50 (50% NPH w zawiesinie izofanowej insuliny ludzkiej + 50% zwykłej insuliny ludzkiej w iniekcji, 100 jednostek/ml, wkład PenFill 3 ml) oraz premiks insulinowy 70/30 (Novolin 70/30, wkład PenFill 3 ml) dostarczała firma Novo Nordisk Pharmaceutical Industries (Clayton, NC). Premiksy insuliny podawano za pomocą urządzenia NovoPen 3.0 z igłą NovoFine 30G (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dania).

Parametry glukodynamiczne obejmowały obszar pod krzywą (AUC) w następujący sposób: AUCGIR(0-4), AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), maksymalne GIR (GIRMAX) i czas do GIRMAX . Następujące miary farmakokinetyczne obliczono z krzywych zależności stężenia wolnej insuliny od czasu skorygowanych o peptyd C: AUCINS(0-4), AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) i maksymalne stężenie insuliny . Skorygowaną insulinę uzyskano według następującego wzoru: skorygowana insulina = insulina rzeczywista – (insulina wyjściowa / wyjściowy C-peptyd) × rzeczywisty C-peptyd. Analizę wariancji zastosowano w celu zbadania wpływu sekwencji, uczestnika (w obrębie sekwencji), okresu i leczenia na AUC i CMAX dla glukozy, insuliny i GIRMAX. Analizę przeprowadzono na danych surowych lub przekształconych logarytmicznie, w zależności od rozkładu danych.

Badanie ukończyło łącznie 12 osób (wiek 29,7 ± 9,1 roku, masa ciała 78,2 ± 11,6 kg, BMI 25,1 ± 1,6 kg/m2, 100% rasy kaukaskiej). Średnie podstawowe wartości glukozy 90,8 ± 4,9 mmol/l i 90,5 ± 5,8 mmol/l w okresach badania 50/50 i 70/30 utrzymywały się przez 12 h po podaniu bolusa insulinowego, a współczynniki zmienności wynosiły odpowiednio 5,4 i 6,4%. LogAUCGIR(0-4) wynosił 6,6 ± 0,6 i 6,1 ± 0,6 przy wstrzyknięciach 50/50 i 70/30, odpowiednio (P = 0,0087). Nie zaobserwowano istotnych różnic dla AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), AUCGIR(0-12), TGIR(MAX) ani GIRMAX pomiędzy dwoma preparatami insuliny. LogAUCINS(0-4) wynosił 10,2 ± 0,5 po podaniu insuliny 50/50 i 9,6 ± 0,5 po wstrzyknięciu insuliny 70/30 (P = 0,018). Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) i TINS(MAX) pomiędzy oboma premiksami.

Główne różnice zaobserwowane we właściwościach farmakokinetycznych i glukodynamicznych premiksów insuliny 50/50 i 70/30 wystąpiły w ciągu pierwszych 4 h po wstrzyknięciu, z istotnie większymi wartościami AUCGIR(0-4), AUCINS(0-4) i CMAX po podaniu insuliny 50/50 vs. insuliny 70/30. Różnice w farmakokinetyce i glukodynamice pomiędzy insulinami NPH i zwykłymi opisywano już wcześniej (9,10,11,12). Dostępnych jest jednak niewiele opublikowanych badań bezpośrednio porównujących różne stężenia preparatów insuliny w premiksach. W jednym otwartym badaniu bezpośrednio porównującym pojedyncze wstrzyknięcia insuliny 50/50 i 70/30 (6) istotne różnice między AUC dla GIR a stężeniami insuliny skorygowanymi o C-peptyd obserwowano w ciągu pierwszych 4 h po podaniu większej dawki insuliny (0,3 jednostki/kg) niż zastosowano w tym badaniu. W tym poprzednim badaniu badacze nie byli zaślepieni na stosowaną insulinę, co mogło przyczynić się do większego GIR w przypadku preparatu 50/50 z powodu przewidywania szczytowego działania insuliny. W innym badaniu mierzono poposiłkową odpowiedź hiperglikemiczną na standardowe śniadanie u osób starszych z cukrzycą typu 2 wymagającą podania insuliny po pojedynczym wstrzyknięciu mieszanki insulinowej 50/50 lub 70/30 (0,33 jednostki/kg) (8). Nie zaobserwowano różnic w stężeniach nadiru i szczytu glukozy, czasie do nadiru i szczytu glukozy lub stężeniach insuliny w osoczu w ciągu pierwszych 4 h po wstrzyknięciu insuliny. Brak pomiarów peptydu C, stosowanie nieskorygowanych miar insuliny oraz mała dawka insuliny stosowana w okresie badania w stosunku do zwykłego zapotrzebowania na insulinę u badanych (55,3 ± 24,0 jednostek/dobę) mogły przyczynić się do braku obserwowanej różnicy w przypadku dwóch preparatów premiksów insulinowych.

Nie zaobserwowano istotnych różnic w żadnych parametrach glukodynamicznych ani farmakokinetycznych w godzinach 4-12 po wstrzyknięciach insuliny. Sugeruje to, że rodzaj stosowanego premiksu insulinowego nie ma wpływu na ryzyko wystąpienia późnej hipo- lub hiperglikemii. Pokrywanie się profili działania insulin zwykłych i NPH w godzinach 3 i 5 oraz stosunkowo płaski profil działania NPH w godzinach 6-12 mogłyby tłumaczyć te obserwacje (12,13).

Podsumowując, istnieją statystycznie istotne różnice w parametrach glukodynamicznych i farmakokinetycznych pomiędzy mieszankami insulin 50/50 i 70/30 w ciągu pierwszych 4 h po pojedynczym wstrzyknięciu u zdrowych ochotników. Sugeruje to, że preparaty premiksów insulinowych 50/50 mogą oferować korzyść w postaci zmniejszenia poposiłkowych skoków glikemii u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.