' Unikaj wyprzedzającego zmniejszania dawki warfaryny, chyba że przepisujesz trimetoprim/sulfametoksazol (TMP/SMX) lub metronidazol. B
' Zalecenie stosowania dodatkowej metody antykoncepcyjnej u kobiet przyjmujących antybiotyki o szerokim spektrum działania i OC w małych dawkach – zwłaszcza jeśli kobieta ma nadwagę. C
' Należy rozważyć zastosowanie makrolidu, klarytromycyny, lub fluorochinolonu, cyprofloksacyny, u pacjentek przyjmujących leki wydłużające odstęp QT lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes (TdP). B
' Należy zaprzestać zalecania pacjentom przyjmującym metronidazol spożywania alkoholu. A
Siła zalecenia (SOR)
A Dobrej jakości dowody zorientowane na pacjenta
B Niespójne lub ograniczonej jakości dowody zorientowane na pacjenta
C Konsensus, zwykła praktyka, opinia, dowody zorientowane na chorobę, serie przypadków
Mimo zachęcających danych, że liczba przepisywanych antybiotyków maleje, pacjenci nadal często przepisują antybiotyki, co czyni te środki 12. najczęściej stosowaną klasą leków.1 Jednocześnie lekarze wypisujący recepty opiekują się pacjentami z coraz bardziej złożonymi schematami leczenia, które stanowią podatny grunt dla interakcji lekowych z tymi antybiotykami. I oczywiście czynniki związane ze stylem życia, takie jak spożywanie alkoholu, są brane pod uwagę przy wypisywaniu każdej recepty.
Jako farmaceuci zauważamy, że pewne pytania dotyczące przepisywania antybiotyków i interakcji pojawiają się z dużą częstotliwością. Pytania te często dotyczą stosowania warfaryny, doustnych środków antykoncepcyjnych, leków wydłużających odstęp QT i alkoholu. Jednak sprzeczne doniesienia dotyczące takich zagadnień, jak monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę i antybiotyki oraz czy (lub które) antybiotyki zmniejszają skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (OC), mogą utrudniać podejmowanie decyzji.
Ten przegląd zawiera oparte na dowodach naukowych odpowiedzi na pytania, które mogą się pojawić. Wyszczególniono w nim również kilka wiarygodnych źródeł informacji, z których można skorzystać (TABELA 12-7) podczas omawiania opcji leczenia z innymi członkami zespołu opieki zdrowotnej.
1. Które antybiotyki są preferowane, gdy pacjent przyjmuje warfarynę, i czy wskazane jest wyprzedzające zmniejszenie dawki warfaryny?
Prosta odpowiedź brzmi, że środki o mniejszym prawdopodobieństwie wpływu na INR, takie jak penicylina G, klindamycyna oraz cefalosporyny I i IV generacji, są dobrym miejscem do rozpoczęcia, a to, czy wyprzedzająco zmniejszyć dawkę warfaryny, zależy od przepisywanego antybiotyku.
Szczegółowa odpowiedź. Podstawowe mechanizmy interakcji między warfaryną a antybiotykami są dwojakie:8
- Środki przeciwbakteryjne zaburzają florę przewodu pokarmowego, która syntetyzuje witaminę K.
- Środki przeciwbakteryjne hamują enzymy cytochromu p450 (CYP450) (głównie CYP2C9 i 3A4), które są odpowiedzialne za metabolizm warfaryny.
Antybiotyki, w przypadku których istnieje największe prawdopodobieństwo interakcji z warfaryną, to TMP/SMX, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, metronidazol, flukonazol, azytromycyna i klarytromycyna (TABELA 2).9,10 Do leków o niskim ryzyku należą klindamycyna, cefaleksyna i penicylina G. Przepisując antybiotyk pacjentowi przyjmującemu warfarynę, należy nie tylko znać środki, których należy unikać, ale także te, które nie wymagają częstszego monitorowania INR.
Preemptive warfarin dose reductions? Niektórzy lekarze dokonują wyprzedzających redukcji dawki warfaryny, próbując uniknąć ponadaterapeutycznych INR u pacjentów, którym przepisuje się antybiotyki. Dowody sugerują jednak, że ten krok powinien być rozważany tylko w przypadku antybiotyków TMP/SMX i metronidazolu.9,11
W badaniu z 2008 roku analizowano wpływ na działanie przeciwzakrzepowe uprzedniego zmniejszenia dawki warfaryny o 10% do 20% w porównaniu z brakiem zmiany dawkowania u pacjentów przyjmujących TMP/SMX lub lewofloksacynę. Badacze stwierdzili, że wyprzedzające zmniejszenie dawki warfaryny (interwencja) istotnie zmniejszyło liczbę wartości ponadaterapeutycznych INR powyżej 4 w porównaniu z grupą kontrolną (2 z 8 vs 8 z 9).12
W grupie, w której zmniejszono dawkę, u żadnego pacjenta otrzymującego TMP/SMX nie wystąpił subterapeutyczny INR, natomiast u 40% (4 z 10 pacjentów) otrzymujących lewofloksacynę wystąpił subterapeutyczny INR.12 Autorzy badania stwierdzili, że profilaktyczne zmniejszenie dawki warfaryny o 10% do 20% jest skuteczne w utrzymaniu terapeutycznej antykoagulacji u pacjentów otrzymujących TMP/SMX. Dodają, że chociaż nie ma konieczności zmiany dawkowania warfaryny w przypadku stosowania lewofloksacyny, to krótkoterminowa kontrola INR jest rozważnym podejściem w celu zapobiegania subterapeutycznym INR. Inni zalecają monitorowanie INR przy rozpoczynaniu i kończeniu antybiotykoterapii oraz przy każdej zmianie dawki.9
W retrospektywnym, jednoośrodkowym badaniu kohortowym z 2010 roku analizowano pacjentów przyjmujących metronidazol i warfarynę. Badacze porównali tych, którzy otrzymali wyprzedzające zmniejszenie dawki warfaryny (średnia redukcja wynosiła 34,6% ± 13,4%) z tymi, którzy tego nie zrobili i stwierdzili istotną statystycznie średnią różnicę w INR wynoszącą 1,28 (P=.01).13
Prawie połowa (46%) pacjentów, u których nie zmniejszono dawki warfaryny, miała INR >4, podczas gdy u żadnego z pacjentów w grupie, u której zmniejszono dawkę warfaryny, nie było to możliwe (P=.05). Chociaż ten drugorzędowy wynik nie był statystycznie istotny (najprawdopodobniej z powodu małej populacji próby), implikacja jest istotna klinicznie. Dwóch pacjentów, u których zmniejszono dawkę, miało subterapeutyczny INR w porównaniu z żadnym z pacjentów w grupie kontrolnej, co również nie stanowiło różnicy istotnej statystycznie.
Autorzy doszli do wniosku, że zmniejszenie średniej dziennej dawki warfaryny o 30% do 35% jest skuteczne w utrzymaniu terapeutycznej antykoagulacji u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie metronidazolem.
Ważne zdarzenia krwotoczne. W retrospektywnym badaniu kohortowym nieco ponad 22 000 weteranów, którym przepisano warfarynę na ≥30 nieprzerwanych dni i którym podawano antybiotyki o dużym lub małym ryzyku interakcji z warfaryną, przez miesiąc badano pod kątem istotnych zdarzeń krwotocznych.10 W trakcie badania w grupie dużego ryzyka wystąpiły dziewięćdziesiąt trzy istotne zdarzenia krwotoczne, a w grupie małego ryzyka – 36. Środkiem związanym z największym zwiększeniem ryzyka krwawienia był TMP/SMX (współczynnik zagrożenia =2,09; 95% CI, 1,45-3,02). Należy zauważyć, że metronidazol nie został uwzględniony w tym punkcie końcowym badania.
W drugorzędowym punkcie końcowym badania, jakim był INR >4, stwierdzono, że 10% pacjentów przyjmujących metronidazol i 8% pacjentów przyjmujących TMP/SMX dodatkowo do warfaryny miało INR >4. Prawie 10% (9,7%) pacjentów, którym przepisano flukonazol, miało szczytową wartość INR >6. Pacjenci przyjmujący antybiotyki niskiego ryzyka (klindamycynę lub cefaleksynę) nie mieli zwiększonego ryzyka krwawienia. Stwierdzono, że monitorowanie INR w ciągu 3 do 14 dni od rozpoczęcia przyjmowania antybiotyków zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń krwotocznych (HR=0,61; 95% CI, 0,42-0,88). Częstsze monitorowanie INR samo w sobie (bez uprzedniego zmniejszenia dawki warfaryny) jest wskazane w przypadku innych antybiotyków, w tym makrolidów, tetracyklin i niektórych cefalosporyn (2. i 3. generacji).9
THE BOTTOM LINE Przepisując antybiotyki pacjentom przyjmującym warfarynę, staraj się wybierać leki o mniejszym prawdopodobieństwie wpływu na INR, takie jak penicylina G, klindamycyna oraz cefalosporyny 1. i 4. generacji. W przypadku tych leków nie ma potrzeby częstszego oznaczania INR ani wyprzedzającego zmniejszania dawki warfaryny. U pacjentów, u których nie można uniknąć stosowania TMP/SMX lub metronidazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawki warfaryny o 10% do 35% i ponowną kontrolę INR 5 dni po rozpoczęciu leczenia antybiotykiem.9,11,12 Przepisując leki takie jak fluorochinolony, makrolidy i tetracykliny, nie należy z góry zmniejszać dawki warfaryny u pacjenta i ponownie kontrolować INR 5 dni po rozpoczęciu leczenia.