Metotreksat (MTX), opracowany ponad 70 lat temu jako środek chemioterapii antyfolianowej, jest „podstawowym lekiem” WHO, który jest obecnie szeroko stosowany jako lek pierwszego rzutu w chorobach autoimmunologicznych, zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), łuszczyca i choroba Crone’a. W przypadku tych chorób pacjenci zazwyczaj przyjmują raz w tygodniu niską dawkę MTX – jest to terapia, która zapewnia skuteczną kontrolę stanu zapalnego dziesiątkom milionów ludzi na całym świecie. Chociaż niewątpliwie skuteczna, nasze zrozumienie mechanizmu działania przeciwzapalnego niskich dawek MTX jest niepełne. W szczególności, długo utrzymywany dogmat, że ten modyfikujący chorobę lek przeciwreumatyczny (DMARD) działa poprzez szlak folianowy, nie wydaje się wytrzymywać kontroli. Ostatnio MTX został zidentyfikowany jako inhibitor aktywności szlaku JAK/STAT, co zostało poparte wieloma niezależnymi dowodami. Co intrygujące, szlak JAK/STAT jest centralnym elementem zarówno układu zapalnego, jak i odpornościowego i jest szlakiem, na który ukierunkowane są już inne metody leczenia RZS. Sugerujemy, że aktywność DMARD MTX jest prawdopodobnie w dużej mierze spowodowana hamowaniem sygnalizacji szlaku JAK/STAT, podczas gdy wiele jego działań niepożądanych jest prawdopodobnie związanych ze szlakiem folianowym. Ten wgląd w mechanizm działania MTX otwiera możliwość ponownego wykorzystania tego taniego, bezpiecznego i skutecznego leku w leczeniu innych chorób związanych ze szlakiem JAK/STAT.