Jakość w podstawowej opiece zdrowotnej

Wprowadzenie

W poprzednim artykule opisałem ryzyko i korzyści wynikające z optymalizacji bioidentycznej hormonalnej terapii zastępczej (BHRT) u starzejących się mężczyzn. Tamten artykuł odnosił się do ambiwalencji lekarzy głównego nurtu wobec hormonalnej terapii zastępczej (HRT), w ogóle, i suplementacji testosteronem, w szczególności. Wielu lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (PCPs) brak specjalnychtraining w HRT i zostały przekonane przez źle zaprojektowanych badań klinicznych, w których mężczyźni leczeni z testosteronu suplementacji doświadczonych większą częstość raka prostaty, zawałów serca i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych.Jednak dokładne zbadanie opublikowanych badań klinicznychrevealed że przywrócenie testosteronu do ich optymalnych poziomów w starzejących się pacjentów płci męskiej było mało prawdopodobne, aby być podstawą causeof zgłoszonych działań niepożądanych. Zamiast tego, zbyt wysoki (niekontrolowany) poziom estradiolu w surowicy został zidentyfikowany jako najbardziej prawdopodobny winowajca zdarzeń niepożądanych.

Resolving the Testosterone Controversy

Zaskakująco, badacze kliniczni w ponad tuzinie opublikowanych badań donoszących o niepożądanych zdarzeniach związanych z suplementacją testosteronu nie zdołali skontrolować nadmiernej konwersji testosteronu do estradiolu katalizowanej przez aromatazę u swoich pacjentów.Jedno z takich badań pojawiło się nawet w 2010 roku w prestiżowym NewEngland Journal of Medicine i było szeroko komentowane w mediach. W tym badaniu, lekarz główny investigatorsdramatically podniósł poziom testosteronu bez controllingfor konwersji do estradiolu w starszych weteranów wojskowych sufferingfrom różnych złych warunków zdrowotnych, w tym otyłość, cukrzyca i przewlekła choroba serca. Pozostawione z niekontrolowanych konwersji aromatazy, te zniszczone mężczyzn experiencedsometimes śmiertelne skoki w ich surowicy estradiol levels.

„In fact, elevated estrogen can sharply increase heart attackrisk by promoting platelet aggregation and coagulation incoronary arteries. Wyższy estrogen u mężczyzn zwiększa również stan zapalny, który może spowodować pęknięcie niestabilnej blaszki miażdżycowej i wykluczyć tętnicę wieńcową, powodując tym samym nagły zawał serca.Brzuszna tkanka tłuszczowa syntetyzuje duże ilości aromatazy, co predysponowało tych starszych mężczyzn do szkodliwych skoków poziomu estradiolu po podaniu im testosteronu.

Większość opublikowanych badań klinicznych nad terapią zastępczą testosteronem (TRT) u starzejących się mężczyzn używała syntetycznych leków testosteronowych, a nie naturalnego, bioidentycznego testosteronu, który jest dostępny zarówno w postaci miejscowych balsamów i żeli, jak i podjęzykowych trofeów z aptek złożonych. Asidefrom the striking difference in cost in which a 180-day supplyof highly effective bioidentical testosterone troches can bepurchased for just $75, whereas Express Scripts as of October2016 prices the synthetic testosterone pharmaceutical products in the range of $300-$500/month, patients may prefer to takenatural, bioidentical HRT over synthetic alternatives.

W badaniach kohortowych, poziomy testosteronu są związane słabobut konsekwentnie z masy mięśniowej, siły, funkcji fizycznej, niedokrwistości, gęstości masy kostnej i jakości kości, trzewnej adiposity, a także z ryzykiem cukrzycy, choroby wieńcowej, poślizgu i upadku incydentów, złamań i śmiertelności. Proces starzenia się charakteryzuje się brakiem równowagi pomiędzy hormonami anabolicznymi, których poziom spada (testosteron, siarczan dehydroepiandrosteronu(DHEA-S), estradiol, insulinopodobny czynnik wzrostu-1(IGF-1) i witamina D), a hormonami katabolicznymi (kortyzol), których poziom wzrasta. Stopniowo obniżony poziom testosteronu u starzejących się mężczyzn (hipogonadyzm wtórny) wynika z dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-jajniki (HPT) i występuje klinicznie jako zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata wytrzymałości i zaburzenia erekcji. Oprócz tych widocznych oznak ogólnego stanu zdrowia, testosteron ułatwia odwrotny transport cholesterolu z podszewki tętnic do wątroby do metabolizmu, zmniejszając w ten sposób stopień i częstość występowania miażdżycy (rysunek 1).

O ile nie ma przeciwwskazań do TRT, takich jak rak prostaty lub piersi, niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca lub erytrocytoza, lekarze POZ powinni oferować opcje BHRT swoim starzejącym się pacjentom płci męskiej.

Dawki początkowe testosteronu do stosowania miejscowego vs. podjęzykowo

Typowa dawka początkowa testosteronu dla mężczyzny doświadczającego objawów andropauzy lub naturalnych spadków poziomu hormonów wraz ze starzeniem się wynosiłaby 100 mg q.d. (raz dziennie) bioidentycznego testosteronu w postaci balsamu lub żelu. Balsam lub żel jest zazwyczaj stosowany każdego ranka na przemian w różnych częściach ciała, tak aby skóra w obszarze aplikacji nie stała się odporna na testosteron w czasie. Balsamy i żele są zazwyczaj wydawane z fiolki, która wymaga czterech kliknięć lub obrotów górnej części fiolki. Jeśli recepta na miejscowego testosteronu lotion lub żel jest napisane zamiast dla dwukrotnie pacjenta normalnej dawki lub 200 mg q.d., a następnie pacjent może uzyskać jego dawkę 100 mg przez dwa kliknięcia fiolki, zamiast normalnego cztery kliknięcia, a tym samym użyć mniej lotion lub żel każdego dnia. Praktycznym skutkiem będzie rozszerzenie fiolki z 30-dniowego zapasu do 60-dniowego zapasu, zazwyczaj za tę samą cenę. Większość compounding apteki w USA pobierają tę samą cenę za fiolkę miesięcznej podaży testosteronu żelu lub balsamu dla każdej dawki do 200 mg q.d.

Jednakże zdecydowanie polecam, że PCP przepisać do ich męskich pacjentów doświadczających andropauzy objawy nowsze (podjęzykowe) złożone troche testosteronu, a nie balsamów testosteronu lub żele. Sublingual absorpcji testosteronu jest około dziesięć razy większa niż przez skórę. Tak więc typowa dawka początkowa z troche testosteronu będzie tylko 10 mg q.d. Aby zapobiec overshooting docelowych poziomów dla dwóch godzin późniejszych poziomów testosteronu w surowicy, dawka 10 mg jest zazwyczaj podzielony na pół z dawką 5 mg podjęte rano i drugi 5 mg dawki podjęte około 8 h później.

Pacjenci, którzy są zaznajomieni z cięcia pigułki na pół nie będzie miał żadnych problemów cięcia troche na pół lub nawet na ćwiartki; troche są miękkie i łatwiejsze do cięcia niż twarde pigułki. Jeśli recepta na troche testosteronu jest napisane na 20 mg/troche zamiast 10 mg/troche, a następnie pacjent pragnący dawkę 10 mg q.d. będzie spożywać dwa oddzielne ¼ części troche dla 5 mg każdy b.i.d. (dwa razy dziennie) osiem do dziesięciu godzin od siebie. Podzielenie 20 mg troche na dawki ¼ troche umożliwia pacjentom otrzymanie leku za niższą efektywną cenę. Jedynym zastrzeżeniem jest to, że pacjent musi sprawdzić w aptece, w której wykonano preparat, kiedy upływa termin ważności trocheum. Na przykład, pacjent może stwierdzić, że aromaty na bazie wody, np. czekoladowy i truskawkowy, spowodują degradację trofeów i ich wygaśnięcie po 90 dniach, podczas gdy użycie aromatu na bazie olejku, np. mięty pieprzowej, może umożliwić trofeom zachowanie skuteczności przez 180 dni.

Pacjenci płci męskiej zdecydowanie wolą wygodę i skuteczność trofeów testosteronowych od stosowanych miejscowo żeli i balsamów. Jeśli pacjent zapomni o dawce i ma zamiar rozpocząć jakąś aktywność fizyczną, na przykład trening w centrum fitness, troche testosteronu można umieścić podjęzykowo, a pacjent osiągnie swój maksymalny poziom wchłaniania w ciągu jednej minuty. W przeciwieństwie do tego, balsamy i żele wymagają dwóch godzin, aby osiągnąć maksymalne wchłanianie, opóźniając w ten sposób korzyści dla pacjenta z jego treningu i ryzykując, że jego pot może wydalić testosteron. Podsumowując tę sekcję, rozsądnie inteligentny pacjent, który jest wygodny z cięcia pigułki i trochei na ćwiartki powinny rozpocząć BHRT z 20 mg testosteronu trochei posiekane na ¼ trochei dawki 5 mg każdy podjęte b.i.d. Inni pacjenci, którzy nie czują się komfortowo z rozdrabnianiem trofeów powinni rozpocząć BHRT od 5 mg testosteronu w trofeach przyjmowanych b.i.d. w odstępie około 8 godzin.

Celowanie w optymalny poziom hormonów płciowych u mężczyzn

Większość lekarzy POZ nie wie, że poziom testosteronu u mężczyzn powinien mieścić się w optymalnym zakresie, aby osiągnąć korzyści terapeutyczne. Gdyby zapytać kilkunastu lekarzy o optymalny zakres wolnego testosteronu i testosteronu całkowitego dla 55-letniego mężczyzny, prawdopodobnie udzieliliby kilkunastu różnych odpowiedzi. Jednak optymalne poziomy hormonów w surowicy zostały określone w literaturze medycznej, a lekarze POZ muszą stosować te optymalne zakresy w swojej praktyce klinicznej. W rzeczywistości, metabolizm hormonów steroidowych tworzy kaskadę hormonalną ciągle zmieniających się poziomów metabolitów, które muszą być optymalizowane jednocześnie (Rycina 2).

Dla mężczyzn, trzy główne hormony wymagające regulacji to testosteron (zarówno wolny jak i całkowity), estradiol i dihydrotestosteron (DHT). Każdy z tych trzech hormonów ma oddzielny (generyczny) regulator leków, a więc TRT w rzeczywistości jest testosteron, estradiol i DHT skoordynowane leczenie. Life Extension Foundation, która zyskała zasłużoną reputację jako instytucjonalny ekspert w dziedzinie HRT, definiuje optymalny zakres u mężczyzn dla wolnego testosteronu jako 20-25 pg/mL, całkowitego testosteronu 700-900 ng/dL, estradiolu 20-30 pg/mL i DHT 30-50 ng/dL.

Protokół Life Extension Male Hormone zawiera ponad pięćdziesiąt odniesień do literatury medycznej. Zainteresowany czytelnik jest zachęcany do zbadania dowodów naukowych uzasadniających Life Extension zalecane optymalne poziomy hormonów. The Life Extension optymalne zakresy i Labcorp zakresy referencyjne dla tych testów są pokazane w tabeli 1.

Pacjenci, którzy nie osiągają ich fizyczny szczyt z całkowitego testosteronu utrzymywane w 700-900 ng/dL przedziałów możefeel lepiej, gdy cel wyższy testosteronu całkowitego w therange 1000-1200 ng/dL. Podobnie, starzejący się mężczyźni zagrożeni osteoporozą mogą potrzebować celować w estradiol w zakresie 30-40 pg/mL, aby ułatwić mineralizację kości. Niezależnie od tego, jakie zakresy docelowe są optymalne dla danego pacjenta, będzie on potrzebował częstszych badań krwi niż typowy standard roczny lub dwuletni. Pacjenci będą zaskoczeni, gdy stwierdzą, że ich hormony w sposób naturalny wytrącają się z równowagi, nawet po ustabilizowaniu dawkowania leków.

Tabela 1: Porównanie optymalnych zakresów przedłużenia życia i zakresów referencyjnych labcorp.

Gdy pacjenci płci męskiej rozpoczynają BHRT, zazwyczaj potrzebują recepty na 0,5 mg Anastrazolu dwa razy w tygodniu.Anastrazol jest produkowany w tabletkach 1 mg, a zatem pacjent będzie dzielił tabletkę na pół i przyjmował połowę tabletki dwa razy w tygodniu, np. w poniedziałki i czwartki. Aby kontrolować DHT, pacjent będzie potrzebował albo Finasterydu, albo Dutasterydu, z których oba są teraz dostępne jako leki generyczne, chociaż Finasteryd jest starszy i tańszy. Lekarze prowadzący powinni monitorować pacjentów przyjmujących Finasteryd, którzy początkowo utrzymują docelowe wartości DHT w surowicy, ale w końcu doświadczają wzrostu DHT znacznie przekraczającego normalny zakres. Pacjenci ci będą prawdopodobnie musieli przejść na Dutasteryd, który hamuje izoenzymy typu I, II i III 5 α-reduktazy, podczas gdy Finasteryd hamuje tylko typy II i III.

Dodatkowe rozważania

Gdy zewnętrzne źródło testosteronu jest wchłaniane przez organizm, zwykle powoduje częściową atrofię osi HPT, objawiającą się kurczeniem jąder. Endogenna produkcja testosteronu i stymulacja osi HPT może być uzyskana za pomocą selektywnego modulatora receptora estrogenowego, takiego jak Chomifen. Mężczyźni pacjenci na BHRT, którzy próbują toprocreate lub którzy wyrażają obawy z efektem ubocznym kurczenia się jąder mogą korzystać z 25 mg Clomiphene q.d. Dodatkowo, niektórzy pacjenci mogą chcieć spróbować dehydroepiandrosteron-sulfate (DHEA-S) suplementacji przed rozpoczęciem na testosteronBHRT. Dawka DHEA-S będzie się różnić w zależności od pacjenta, ale typowa dawka początkowa wynosi 25 mg q.d. dla pacjenta doświadczającego objawów andropauzy.

1. Guth MA. Compounded testosteron troches to optimize health and the testosterone controversy. Int J Pharm Compd 2015; 19: 195-203.
2. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010;363: 109-122.
3. Mohamad MJ, Mohammad MA, Karayyem M, Hairi A, Hader AA. Serum levels of sex hormones in men with acute myocardial infarction. NeuroEndocrinolLett 2007;28:182-186.
4. Cao J, Zou H, Zhu BP, Wang H, Li J, et al. Sex hormones and androgen receptor: Czynniki ryzyka choroby wieńcowej serca u starszych mężczyzn. Chin Med Sci J 2010;25:44-49.
5. Barud W, Palusinski R, Beltowski J, Wojcicka G, Myslinski W, et al. Relation between markers of inflammation and estradiol in older men. Med SciMonit 2010;16: CR593-CR597.
6. Boyle JJ. Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation. J Pathol1997;181:93-99.
7. Stamatiou K, Stamatopoulou E, Christopoulos G. Is bilateral orchiectomy for metastatic prostate cancer treatment associated with high cardiovascular risk? Aging Dis 2013;4:381-384.
8. Bioidenticalhormones: Dlaczego wciąż są kontrowersyjne? Life Extension Magazine 2009.
9. Spitzer M, Huang G, Basaria S, Travison TG, Bhasin S. Risks and benefits of testosterone therapy in older men. Nat Rev Endocrinol 2013;9:414-424.
10. Kostka T, Patricot MC, Mathian B, Lacour JR, Bonnefoy M. Anabolic and catabolic hormonal responses to experimental two-set low-volume resistance exercise in sedentary and active elderly people. Aging ClinExp Res 2003;15:123-130.
11. https://www.lifeextension.com/protocols/male-reproductive/male-hormone-restoration/page-1
12. Guth MAS. Wytyczne praktyki klinicznej dotyczące stosowania cytrynianu klomifenu w męskiej hormonalnej terapii zastępczej (HRT). ActaMedica International 2015; 2: 14-18.

.