W swojej pierwszej pracy na temat Neurospory, opublikowanej w wydaniu Proceedings of National Academy of Sciences z 15 listopada 1941 roku, Beadle i Tatum zauważyli, że „całkowicie uzasadnione jest przypuszczenie, że te geny, które same są częścią systemu, kontrolują lub regulują specyficzne reakcje w systemie, albo działając bezpośrednio jako enzymy, albo określając specyficzność enzymów”, pomysł, który został zasugerowany, choć z ograniczonym wsparciem eksperymentalnym, już w 1917 roku; Zaoferowali oni nowe dowody na poparcie tego poglądu i nakreślili program badawczy, który umożliwiłby jego pełniejsze zbadanie. Do 1945 roku Beadle, Tatum i inni, pracując z Neurosporą i innymi organizmami modelowymi, takimi jak E. coli, przedstawili znaczące eksperymentalne dowody na to, że każdy krok w szlaku metabolicznym jest kontrolowany przez pojedynczy gen. W recenzji z 1945 roku Beadle zasugerował, że „gen może być wizualizowany jako kierujący ostateczną konfiguracją cząsteczki białka i w ten sposób określający jej specyficzność.” Twierdził on również, że „ze względu na oszczędność w procesie ewolucji można by oczekiwać, że z nielicznymi wyjątkami ostateczna specyficzność danego enzymu będzie narzucona tylko przez jeden gen.” W tamtym czasie powszechnie uważano, że geny składają się z białek lub nukleoprotein (chociaż eksperyment Avery-MacLeod-McCarty i związane z nim prace zaczynały podawać w wątpliwość ten pomysł). Jednak proponowany związek pomiędzy pojedynczym genem i pojedynczym enzymem białkowym przetrwał teorię białkową struktury genu. W pracy z 1948 roku Norman Horowitz nazwał tę koncepcję „hipotezą jednego genu i jednego enzymu”.
Ale wpływowa, hipoteza jednego genu i jednego enzymu nie była niepodważalna. Między innymi Max Delbrück był sceptyczny, że tylko jeden enzym był faktycznie zaangażowany na każdym etapie szlaków metabolicznych. Dla wielu, którzy zaakceptowali te wyniki, wzmocniły one związek między genami i enzymami, tak że niektórzy biochemicy uważali, że geny są enzymami; było to zgodne z innymi pracami, takimi jak badania nad reprodukcją wirusa mozaiki tytoniowej (o którym wiedziano, że ma dziedziczne odmiany i który podąża za tym samym wzorcem autokatalizy, co wiele reakcji enzymatycznych) i krystalizacją tego wirusa jako pozornie czystego białka. Na początku lat 50. odkrycia dotyczące Neurospory były powszechnie podziwiane, ale w 1951 roku przeważał pogląd, że wnioski, jakie wyciągnął z nich Beadle, były ogromnym uproszczeniem. Beadle napisał w 1966 r., że po przeczytaniu Sympozjum Cold Spring Harbor z 1951 r. na temat genów i mutacji, miał wrażenie, że zwolenników hipotezy „jeden gen – jeden enzym” „można policzyć na palcach jednej ręki z kilkoma pozostałymi palcami”. Do wczesnych lat 50-tych większość biochemików i genetyków uważała DNA za najbardziej prawdopodobnego kandydata na fizyczną podstawę genu, a hipoteza jeden gen – jeden enzym została odpowiednio zreinterpretowana.
Jeden gen – jeden polipeptydEdit
Przypisując genom rolę instruktażową, Beadle i Tatum implicite przyznali genom zdolność informacyjną. To spostrzeżenie stało się podstawą do stworzenia koncepcji kodu genetycznego. Jednak dopiero po przeprowadzeniu eksperymentów, które wykazały, że DNA jest materiałem genetycznym, że białka składają się z określonej liniowej sekwencji aminokwasów, a struktura DNA zawiera liniową sekwencję par zasad, powstała jasna podstawa do rozwiązania problemu kodu genetycznego.
Do początku lat 50-tych postępy w genetyce biochemicznej – stymulowane częściowo przez pierwotną hipotezę – sprawiły, że hipoteza jeden gen – jeden enzym wydawała się bardzo mało prawdopodobna (przynajmniej w swojej pierwotnej formie). Począwszy od 1957 roku, Vernon Ingram i inni wykazali za pomocą elektroforezy i chromatografii dwuwymiarowej, że genetyczne różnice w białkach (takich jak hemoglobina sierpowata) mogą być ograniczone do różnic w pojedynczym łańcuchu polipeptydowym w białku multimerycznym, co doprowadziło do hipotezy „jeden gen – jeden polipeptyd”. Według genetyka Rowlanda H. Davisa, „W 1958 roku – a nawet w 1948 – jeden gen, jeden enzym nie był już hipotezą, której należało stanowczo bronić; była to po prostu nazwa programu badawczego.”
Obecnie perspektywa jeden gen-jeden polipeptyd nie jest w stanie wyjaśnić różnych wersji splicingu u wielu organizmów eukariotycznych, które używają spliceosomu do indywidualnego przygotowania transkryptu RNA w zależności od różnych sygnałów środowiskowych wewnątrz- i międzykomórkowych. Splicing ten został odkryty w 1977 roku przez Phillipa Sharpa i Richarda J. Robertsa