Artykuł i filmy przeznaczone dla pracowników służby zdrowia
Credit: Trevor Adeline/Caiaimage/Getty Images
Ludzkie mleko jest niesamowite. Jest pierwszym posiłkiem dziecka i zawiera wszystkie niezbędne, odżywcze składniki, których potrzebuje. Oprócz wody, mleko zawiera wszystkie trzy podstawowe makroskładniki odżywcze: tłuszcz, węglowodany i białko1. Ale to nie wszystko. W tej mieszance, trzecim co do wielkości składnikiem jest składnik, który, co dziwne, jest niestrawny2. Okazuje się, że ten składnik – klasa cząsteczek zwanych oligosacharydami mleka ludzkiego (HMO) – wcale nie służy do karmienia dziecka.
Kiedy te intrygujące cząsteczki zostały po raz pierwszy scharakteryzowane w latach 30. ubiegłego wieku, ich rola nie była znana3. W miarę jak badania odkrywają ich tajemnice, naukowcy coraz częściej zdają sobie sprawę, że HMO pełnią wiele ważnych funkcji, nie tylko w jelitach, ale także w całym organizmie i mózgu3.
Świat noworodka
„Dzieci mają przed sobą ogromne wyzwanie – jak przetrwać napór mikrobów?” pyta Ardythe Morrow, dyrektor Human Milk Research Lab na Uniwersytecie Cincinnati i badaczka ludzkiego mleka od ponad 30 lat.
Przemawiając na wykładzie Abbott’s HMO w Paryżu w marcu 2018 roku Morrow opisał, jak od momentu narodzin dziecko jest rzucone w świat pełen wirusów, bakterii i grzybów – niektóre z nich są przyjazne, inne mniej. Oprócz unikania najgorszych patogenów, dziecko musi również zasiedlić swoje własne jelita korzystnymi mikrobami. A układ odpornościowy dziecka musi wiedzieć, jak odróżnić te dobre od złych – i tu właśnie pojawia się mleko.
Morrow zaobserwował z pierwszej ręki na całym świecie, jak dzieci karmione piersią rozwijają się, cieszą się lepszym zdrowiem i przeżywają. Mają mniej infekcji i szybciej wracają do zdrowia niż dzieci karmione butelką. Mleko matki wyraźnie zapewnia ochronę przed chorobami zakaźnymi, a także przed stanami zapalnymi. Ale w jaki sposób?
Obserwacje z przełomu ubiegłego wieku dostarczyły pierwszych wskazówek. „W sierocińcach w Chicago w latach 1900 – kiedy karmiono dzieci jakąkolwiek formułą – śmiertelność była ogromna”, mówi Morrow. Dzieci były bardziej narażone na zachorowanie lub śmierć, jeśli nie otrzymywały mleka z piersi. Mniej więcej w tym samym czasie naukowcy odkryli różnice w bakteriach w kale dzieci karmionych piersią i butelką. W latach 20-tych XX wieku potwierdzili, że w ludzkim mleku jest coś, co odżywia zdrowe, ochronne, korzystne bakterie. I nazwali to po tych bakteriach „czynnikiem bifidus „3.
Równolegle naukowcy badali składniki ludzkiego mleka. W latach 30. ubiegłego wieku chemicy zidentyfikowali dużą frakcję węglowodanów nie będących laktozą, którą nazwali gynolaktozą. Jej rola pozostawała nieznana i dopiero w latach 50. zidentyfikowano ją jako tę samą jednostkę, co czynnik bifidus3. Przełomowe odkrycia chemiczne i biologiczne ujawniły, że w rzeczywistości istnieją setki takich czynników, o różnej długości, które wydają się być przeznaczone do odżywiania bakterii jelitowych dziecka. To odkrycie stało się inspiracją do rozpoczęcia badań nad nowo nazwanymi oligosacharydami mleka ludzkiego. Do 2000 roku naukowcy odkryli ponad 100 HMO, które stanowią pożywienie dla Bifidobacterium bifidus i innych gatunków bakterii. Ten prebiotyczny efekt HMO stał się dobrze ugruntowany, ale nie był to pełny obraz4.
Do tego momentu badania nad ludzkim mlekiem były niszowe. Teraz jednak przyciągnęły uwagę osób badających mikrobiotę jelitową5. „Kiedy ta praca zaczęła wykraczać poza typowe badania nad ludzkim mlekiem”, wspomina Morrow, „stała się naprawdę fajna w świecie badań nad ludzkim mikrobiomem”. I okazuje się, że bycie cool pomaga przyspieszyć rozwój nauki.
Historia z perspektywy immunologicznej
Rachael Buck jest dyrektorem badań przedklinicznych, Gut Health Platform, w dziale żywieniowym firmy Abbott, i bada układ odpornościowy od wczesnych lat 90-tych. „Najważniejszym okresem dla rozwoju układu odpornościowego jest okres niemowlęcy” – powiedział Buck, przemawiając na konferencji HMO w Paryżu.
Wraz z jej wykształceniem w dziedzinie immunologii pojawiło się przypuszczenie, że HMO, które stanowią aż 10% suchej masy mleka matki1, są czymś więcej niż tylko pokarmem dla bakterii. Poświęciła więc siebie, swój zespół i swoich partnerów badawczych na zbadanie, dlaczego są one ważne, co robią i jak oddziałują na układ odpornościowy niemowlęcia. To było coś więcej niż tylko dążenie akademickie. „Ludzkie mleko jest skarbnicą korzyści”, mówi Buck. Moim celem było zbadanie wszystkich składników mleka kobiecego i ustalenie, czy możemy je dodać do preparatu do żywienia niemowląt.”
Kluczowym pojęciem, które wyłoniło się z rozkwitu badań w tej dziedzinie, była „luka immunologiczna” między dziećmi karmionymi piersią a dziećmi karmionymi preparatem do żywienia niemowląt6.
Buck i jej zespół badawczy znaleźli znaczące różnice w poziomie krążących cząsteczek sygnalizacyjnych zwanych cytokinami. Dzieci karmione piersią mają mniej cytokin zapalnych niż niemowlęta karmione mieszanką. Chociaż nie było jasne, co ta różnica oznacza, to było powszechnie wiadomo, że zapalenie – zwłaszcza hiper-zapalenie – leży u podstaw wielu poważnych warunków zdrowotnych, w tym martwicze zapalenie jelit, gdzie jelita zaczyna umierać w (zazwyczaj wcześniak) dziecka. A jeśli stan zapalny utrzymuje się przez całe życie, nawet na niższym poziomie, może przyczynić się do rozwoju innych chorób, w tym nieswoistych zapaleń jelit, astmy i zapalenia stawów. Tak więc modulowanie odpowiedzi zapalnej we wczesnym okresie życia jest prawdopodobnie korzystne.
Inne grupy odkryły dalsze różnice między dziećmi karmionymi piersią i butelką. W 2008 r. duże badanie przeprowadzone na Białorusi7 wykazało, że dzieci karmione piersią miały przewagę poznawczą nad rówieśnikami karmionymi butelką, a efekt ten był widoczny w IQ w wieku sześciu lat. Najwyraźniej istniały składniki w ludzkim mleku, które miały głębokie skutki w całym organizmie – i które były nieobecne w formule.
Jak te efekty były zapośredniczone? Mikrobiom jelitowy ma ogromne znaczenie dla modulowania układu odpornościowego – 70-80% komórek odpornościowych organizmu znajduje się w jelitach8 – więc niektóre z różnic wynikały z wpływu mleka ludzkiego na przewód pokarmowy dziecka. Ale w zaskakującym odkryciu, zespół Bucka znalazł HMO u dzieci karmionych piersią poza przewodem pokarmowym9. HMO były w stanie prześlizgnąć się przez jelito, do krwiobiegu i szerszego obiegu, by mieć bezpośredni wpływ na komórki odpornościowe i inne. Pojawiły się wczesne oznaki osi jelitowo-immunologicznej-mózgowej.
Although HMOs were a chief suspect in the health benefits of human milk, laboratory research was hampered by the lack of material for testing. „Istniała jednomyślna zgoda, że HMO przynoszą wiele korzyści, ale nikt nie był w stanie wyprodukować ich w wystarczającej ilości”, wspomina Buck.
Zawężenie pola
Mając do wyboru około 200 HMO, badacze stanęli przed bardzo dużym zadaniem, jeśli mieli rozwikłać ich działanie i dodać je do formuły. Kilka linii dowodów pomogło Buck, Morrow i inni badacze zbiegają się na jednym kandydacie ołowiu. Spośród wszystkich HMO, najbardziej obfita jest 2′-fukozylaktoza (2′-FL), która jest również jedną z najmniejszych, składającą się z zaledwie trzech cząsteczek10.
Ale chociaż obfitość jest dobrym znakiem, że cząsteczka jest ważna, naukowcy potrzebują więcej dowodów biologicznych, aby mieć pewność, że coś jest użyteczne klinicznie. Wskazówek dostarczyły badania epidemiologiczne. Okazuje się, że tylko 75-80% kobiet wydziela 2′-FL w ich mleku; kiedy testowane, dzieci tych matek wydzielania miał więcej korzystnych bakterii w ich wnętrznościach niż dzieci matek nie-wydzielania. 2′-FL wydawało się być ważnym składnikiem mleka matki11.
Więcej przekonujących dowodów pochodzi z badań nad skutkami HMO przeciwko chorobom zakaźnym. Zespół Morrow odkrył, że dzieci z 2′-FL-secretor matek wydawało się być chronione przed zakaźną biegunką12. Inne zespoły stwierdziły, że 2′-FL był skuteczny przeciwko Campylobacter jejuni13 – jednej z najczęstszych przyczyn biegunki bakteryjnej i śmiertelności niemowląt – oraz Pseudomonas aeruginosa14 – paskudnej bakterii oportunistycznej, która może zainfekować wiele części ciała. Testy wykazały, że 2′-FL może powstrzymać interakcję tych bakterii z ludzkimi komórkami ściany jelita i dróg oddechowych. Technicznie znana jako cząsteczka „antyadhezyjna”, wydawało się, że 2′-FL zapobiega wiązaniu się tych chorobotwórczych bakterii z komórkami, co potencjalnie może powstrzymać je przed zdobyciem przyczółka w organizmie (patrz „Efekty ogólnosystemowe”). Wiadomo, że wiele powszechnie występujących wirusów, w tym norowirusy, rotawirusy i E. coli, wykorzystuje podobny mechanizm infekcji, a zatem może być również udaremnione przez 2′-FL3.
Badania były jednak powolne bez syntetycznej wersji 2′-FL o wystarczającej jakości i w wystarczającej ilości. Kilka grup próbowało różnych podejść. „Przez wiele lat ludzie próbowali chemicznie syntetyzować go od podstaw, stosując podejście 'brutalnej siły'”, mówi Morrow. Naukowcy próbowali wykorzystać enzymy i drożdże do stworzenia 2′-FL, ale bez powodzenia. Jedną z głównych przeszkód było to, że procesy te były zbyt czaso- lub pracochłonne; jeśli 2′-FL miał być dodawany do podstawowego pożywienia noworodka, nie mógł być drogi. Przełom nastąpił po opracowaniu metod przystosowania bakterii do bycia biologicznymi fabrykami w ciągu ostatniej dekady15. „Cząsteczka, którą wytwarzają, ma identyczną strukturę jak 2′-FL znajdujący się w mleku matki” – mówi Buck.
Mając gotowe źródło wysokiej jakości 2′-FL, badacze mogli wyjaśnić, jak wszechstronna jest ta cząsteczka. Badania na zwierzętach wykazały, że 2′-FL może zmniejszyć nasilenie martwiczego zapalenia jelit16, przyspieszyć powrót do zdrowia po operacji jelit17 i zmniejszyć objawy alergii pokarmowej18. Zespół Bucka i współpracowników wykazał również19 , że ta mała cząsteczka ma bezpośredni biologiczny wpływ na motorykę jelit, co sugeruje, że może zmniejszyć dyskomfort spowodowany kolką lub zespołem jelita drażliwego.
„Badania były tak przekonujące”, mówi Buck, „że byliśmy zdecydowani wprowadzić na rynek preparat dla niemowląt z 2′-FL”. Firma Abbott przeprowadziła już pierwsze w historii badania kliniczne preparatu dla niemowląt wzbogaconego o HMO20, a teraz była w stanie stworzyć wersję wzbogaconą o 2′-FL. Badania wykazały, że produkt ten jest bezpieczny. Wielki test byłby jak to układa się w stosunku do mleka matki.
Zespół Bucka porównywał dzieci karmione piersią z dziećmi karmionymi formułą kontrolną i tymi karmionymi eksperymentalnymi formułami zawierającymi różne ilości 2′-FL. Wskaźniki wzrostu były podobne dla wszystkich dzieci, ale były też bardziej subtelne różnice. Kiedy badacze przyjrzeli się markerom immunologicznym we krwi dzieci, odkryli, że te karmione formułą zawierającą 2′-FL miały pewne poziomy cytokin, które były prawie identyczne z tymi u niemowląt karmionych piersią – i oba były znacznie niższe niż w grupie kontrolnej21. Wskaźniki infekcji dróg oddechowych były niższe w grupie 2′-FL niż w grupie kontrolnej22, a wskaźniki egzemy23 były również niższe w grupie 2′-FL i w grupie karmionej piersią niż w grupie kontrolnej. Luka immunologiczna zaczynała się zmniejszać (patrz „Ważne wyniki”).
W 2016 r. firma Abbott wprowadziła na rynek amerykański preparaty do początkowego żywienia niemowląt zawierające 2′-FL HMO. Była to pierwsza firma na świecie, która wprowadziła na rynek formułę zawierającą HMO, a Chicago Innovation Awards uznała ją za najlepszą innowację w 2017 roku. Od tego czasu Abbott kontynuuje wprowadzanie formuły z 2′-FL HMO na nowe rynki na całym świecie. „Teraz, gdy istnieje technologia, aby to zrobić”, mówi Morrow, „w tym HMO stanie się standardem dla tego, jak powinna być formuła dla niemowląt.”
Pionierska formuła
Firmy żywieniowe od dziesięcioleci udoskonalają mleko w formule, dodając niektóre z mikroelementów występujących w mleku matki, w tym nukleotydy, luteinę, witaminę E i kwasy tłuszczowe (zwłaszcza kwas dokozaheksaenowy, DHA, i kwas arachidonowy, ARA). Dodanie 2′-FL jest znaczącym postępem, ale nie jest to koniec historii HMO lub mleka formuły. „Wiemy, że mleko matki jest unikalnym żywym płynem, który dostosowuje się do potrzeb dziecka” – mówi Hakim Bouzamondo, szef działu badań i rozwoju w Abbott. „Ten unikalny aspekt mleka matki nie został jeszcze w pełni odtworzony przez formułę. Ale będziemy kontynuować pionierskie badania i przesuwać formułę we właściwym kierunku.”
Istnieją inne grupy, które mogą odnieść korzyści z 2′-FL i produktów związanych z HMO. Dzieci urodzone przedwcześnie są narażone na wysokie ryzyko wystąpienia pewnych chorób zapalnych. „Martwicze zapalenie jelit jest ucieczką zapalenia”, wyjaśnia Morrow. „Istnieją bardzo dobre dowody na to, że dysbioza mikrobioty jest zaangażowana i może być motorem tej odpowiedzi hiperzapalnej.”
Bardzo wcześniaki, które spędzają pierwsze kilka tygodni na oddziale intensywnej terapii noworodka, nie mają gwarancji dostępu do mleka ludzkiego, mówi Ethan Mezoff, adiunkt pediatrii klinicznej w The Ohio State University College of Medicine. Ta grupa wysokiego ryzyka, która często rodzi się, zanim ich narządy są dojrzałe, mogłaby skorzystać z mleka recepturowego, które zawierałoby prebiotyki, aby zachęcić do wzrostu dobrych bakterii i powstrzymać te złe, i które mogłoby również modulować ich niedojrzałą odpowiedź immunologiczną24. „Wcześniaki mają niekompletną barierę jelitową”, mówi Mezoff. „W połączeniu z dysbiozą, można zobaczyć, jak sytuacja wymyka się spod kontroli.”
Badania na zwierzętach już zasugerowały, że 2′-FL może być w stanie złagodzić stan zapalny i zmniejszyć nasilenie martwiczego zapalenia jelit i otworzyły możliwość przyszłej roli HMO w zapobieganiu i leczeniu tego zaburzenia u niemowląt25.
Oś jelitowo-immunologiczna-mózg
Inne tantalizujące wskazówki z badań przedklinicznych wskazują na obszary, w których HMOs w ogóle, a 2′-FL w szczególności, mogą okazać się pomocne. Co ważne, sygnały te koncentrują się wokół osi jelita-mózg-układ odpornościowy (patrz „Oś jelita-mózg-układ odpornościowy”). Zespół Bucka znalazł dowody na to, że suplementacja 2′-FL zwiększa siłę sygnału cząsteczek związanych z funkcją synaptyczną26. Synapsy są punktami połączenia między neuronami; silniejsze synapsy sugerują lepsze funkcjonowanie mózgu. I rzeczywiście, szczury, którym podano suplement 2′-FL natychmiast po urodzeniu, wykazały lepsze uczenie się i pamięć w wieku jednego roku niż ich koledzy z miotu bez HMO27.
Jasne jest, jak te efekty neurologiczne są pośredniczone, ale jest mało prawdopodobne, że 2′-FL trafia bezpośrednio do mózgu. Ciało ma „superhighway informacyjny” łączący jelita i mózgu. Znany jako nerw błędny, wysyła sygnały między tymi dwoma organami. I nie są to tylko sygnały o tym, czy dana osoba jest najedzona czy głodna. Jelito jest organem bogatym we własne neurony i komórki odpornościowe. Jest ono zdolne do wysyłania i odbierania skomplikowanych wiadomości. I całkiem możliwe, mikrobiota w jelitach pomaga pośredniczyć w przekazywaniu wszystkich tych informacji.
Jest jeszcze wiele do zrobienia, aby zobaczyć, czy te kuszące wyniki przedkliniczne przekładają się na rzeczywiste korzyści. Dalsze badania będą dotyczyły tego, w jaki sposób 2′-FL i inne HMO komunikują się z mózgiem i układem odpornościowym – w szczególności, co robią w krążeniu poza przewodem pokarmowym. Co więcej, odpowiedzi na te pytania mogą pomóc w zapewnieniu lepszego odżywiania ludziom w każdym wieku, zwłaszcza osobom starszym i z problemami żywieniowymi.
Dzięki preparatom wzbogaconym 2′-FL firma Abbott przeciera szlaki, zmniejszając różnice w odporności między dziećmi karmionymi piersią i butelką. Dalsze podążanie tą drogą pomoże zapewnić dzieciom, które z jakichkolwiek powodów nie otrzymują mleka matki, najlepszy możliwy start w życie.