Aptekarz USA. 2010;35(9):41-48.
Borelioza, znana również jako choroba z Lyme, jest najczęstszą chorobą przenoszoną przez wektory w Stanach Zjednoczonych.1,2 Choroba została po raz pierwszy rozpoznana w 1975 roku u pewnej liczby dzieci w Lyme, w stanie Connecticut, u których początkowo zdiagnozowano młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów z powodu nakładających się oznak i objawów.1 W 1982 roku dr Willy Burgdorfer odkrył, że spirochet wyizolowany z Ixodes scapularis, kleszcza jelenia, jest tym samym spirochetem, który występuje u pacjentów z boreliozą.
Potwierdzone przypadki choroby z Lyme są definiowane jako rumień wędrujący (EM) o średnicy większej niż 5 cm lub jeden lub więcej obiektywnych późnych objawów choroby z Lyme potwierdzonych laboratoryjnie u pacjentów, którzy prawdopodobnie byli narażeni na kontakt z kleszczami. Healthy People 2010 postawiło sobie za cel zmniejszenie zachorowalności na boreliozę o 44% do roku 2010. Od 2000 roku CDC przeznacza ponad 3,5 miliona dolarów rocznie na nowe badania nad chorobą z Lyme.2
Mysz i jeleń są głównymi rezerwuarami przenoszącymi chorobę z Lyme w USA.2,3 W USA, Dwa owady przenoszące gram-ujemny patogen Borrelia burgdorferi to Ixodes scapularis (kleszcz czarny lub jeleniowaty) i Ixodes pacificus (kleszcz czarny zachodni).1 W stanach północno-wschodnich, środkowo-zachodnich i środkowo-atlantyckich patogen przenoszony jest głównie przez kleszcza czarnego, podczas gdy kleszcz czarny zachodni jest przyczyną zakażenia na wybrzeżu Pacyfiku (RYSUNEK 1).1,3
Szacunki zakażeń są najwyższe w okresie od wiosny do wczesnej jesieni, z większością przypadków występujących od czerwca do sierpnia.1-3 Wybrzeże północno-wschodnie, wybrzeże Pacyfiku i stany środkowo-zachodnie (region Wielkich Jezior) mają najwyższe wskaźniki zakażeń w USA.2,3 Zakażenia przeważają na obszarach silnie zalesionych.
Patogeneza
Zarówno kleszcz czarnej nogi jak i kleszcz jelenia zachodniego mają trzy stadia rozwojowe, które wpływają na szybkość przenoszenia patogenu na ludzi (RYSUNEK 2).1,3 Po wykluciu się z jaja, larwa (stadium 1) przyczepia się i żywi krwią myszy białej (rezerwuar), która może, ale nie musi zawierać patogenu B burgdorferi.1,3 Następnie (stadium 2), późną wiosną, karmiona larwa odpada od zbiornika myszy i przekształca się w uśpioną nimfę. Następnej wiosny rozpoczyna się aktywność nimfalna. Kleszcz przyczepia się do nowego żywiciela, którym może być człowiek. Ten etap jest odpowiedzialny za większość przypadków choroby z Lyme, ponieważ nimfa kleszcza, która jest wielkości ziarnka maku, często pozostaje niewykryta, dopóki nie zostanie całkowicie wypełniona krwią.
Kiedy jest już w pełni najedzony, kleszcz odczepia się na wyższych liściach, aby zapewnić sobie przywiązanie do preferowanego żywiciela, jelenia, chociaż każdy ssak (np, człowiek, pies, koń) może być celem ataku. W tym czasie przekształca się on w postać dorosłą (stadium 3) i staje się znacznie większy; jest teraz łatwiejszy do wykrycia i mniej prawdopodobne jest, że będzie roznosił chorobę. Przeniesienie B. burgdorferi może nastąpić w ciągu 24 godzin od momentu przyczepienia, ale większość transmisji następuje po 36 do 48 godzinach stałego żerowania kleszcza. Kiedy zaczyna się zima i zmniejsza się liczba żywicieli, dorosły osobnik przechodzi w stan uśpienia aż do wiosny, kiedy to szuka innego żywiciela. Po znalezieniu żywiciela, dorosły osobnik odżywia się, kopuluje i składa jaja, utrwalając cykl.
Prewencja i profilaktyka
Istnieją środki, które ludzie mogą podjąć, aby zapobiec zakażeniu boreliozą.3 Najlepszą metodą jest unikanie miejsc zarażonych kleszczami. Inne środki obejmują częste sprawdzanie skóry i odzieży, noszenie jasnych ubrań, na których łatwo można zauważyć kleszcze, noszenie odzieży ochronnej (np. koszula z długim rękawem włożona w spodnie, długie spodnie włożone w skarpetki), spryskiwanie skóry i odzieży środkami odstraszającymi kleszcze i owady (zawierającymi N,N-dietylo-3-metylobenzamid) oraz usuwanie przyczepionego kleszcza za pomocą pęsety z cienką końcówką lub kleszczy.3 DEET należy często aplikować ponownie; chociaż odnotowano przypadki objawów neurologicznych u dzieci w wyniku nadużycia, Infectious Diseases Society of America (IDSA) zaleca jego stosowanie u dzieci już od 2 miesiąca życia, jeżeli jest stosowany zgodnie z zaleceniami.3 Dostępny permetrynowy spray do ubrań zabija kleszcze przy kontakcie z nimi; nie powinien być stosowany na skórę ze względu na dezaktywację spowodowaną przez oleje skórne.3 Wcześniej dostępna szczepionka (LYMErix) została wycofana przez producenta (SmithKline Beecham Pharmaceuticals) w 2002 roku z powodu niskiej sprzedaży.4 Obecnie nie jest dostępna szczepionka przeciwko boreliozie.
Badania wskazują, że transmisja B burgdorferi wymaga co najmniej 36 godzin od momentu przyczepienia.5 Po rozpoznanym ukąszeniu kleszcza nie zaleca się rutynowej profilaktyki pojedynczą dawką doksycykliny 200 mg, chyba że spełnione są następujące cztery warunki: „a) przyczepionego kleszcza można niezawodnie zidentyfikować jako dorosłego lub nimfalnego kleszcza I. scapularis, który według szacunków był przyczepiony przez ≥36 h na podstawie stopnia nasiąknięcia kleszcza krwią lub pewności co do czasu ekspozycji na kleszcza; b) profilaktykę można rozpocząć w ciągu 72 h od momentu usunięcia kleszcza; c) informacje ekologiczne wskazują, że lokalna częstość zakażenia tych kleszczy B. burgdorferi wynosi ≥20%; oraz (d) leczenie doksycykliną nie jest przeciwwskazane. „3 Profilaktyka po ukąszeniu kleszcza I pacificus zazwyczaj nie jest potrzebna, ponieważ częstość zakażenia jest niska.3
Prezentacja i leczenie
Borelioza ma trzy stadia: wczesne zlokalizowane, wczesne rozsiane i późne przetrwałe (TABELA 1).2 Stadium, w którym znajduje się pacjent determinuje wybór antybiotyku i czas trwania leczenia. Wczesna choroba zlokalizowana często rozpoczyna się klasyczną zmianą w kształcie byczego oka – rumieniem wędrującym – w miejscu ukąszenia. Ta charakterystyczna zmiana skórna jest uważana za najsilniejszy objaw diagnostyczny choroby z Lyme, ujawnia się w 90% przypadków i zwykle pojawia się w ciągu miesiąca od ugryzienia. Wczesna choroba może charakteryzować się zajęciem serca i układu neurologicznego. Dane laboratoryjne nie są często wykorzystywane ze względu na powolne namnażanie się wyhodowanego organizmu, niską czułość łańcuchowej reakcji polimerazy i mylenie przeszłych infekcji z aktywnymi w badaniach serologicznych.6 Patogen rozprzestrzenia się z czasem; pacjent może prezentować liczne zmiany, a objawy konstytucjonalne mogą być bardziej wyraźne. W późnej przetrwałej chorobie z Lyme, patogen dalej nacieka różne układy narządów; powoduje zapalenie dużych stawów, szczególnie kolanowych.
Środki przeciwdrobnoustrojowe są skuteczną terapią w boreliozie. IDSA opracowało oparte na dowodach naukowych wytyczne, aby pomóc w leczeniu boreliozy z Lyme. Wiele badań wykazało, że B. burgdorferi jest wrażliwa na tetracykliny, penicyliny oraz cefalosporyny drugiej i trzeciej generacji.7,8 Nie zaleca się stosowania makrolidów jako terapii pierwszego rzutu, ponieważ badania kliniczne wykazały ich mniejszą skuteczność niż innych antybiotyków.9-11 Terapia makrolidami powinna być zarezerwowana dla pacjentów, którzy nie tolerują lub nie mogą przyjmować żadnego z wyżej wymienionych antybiotyków. Cefalosporyny pierwszej generacji nigdy nie powinny być stosowane w leczeniu boreliozy z Lyme.
Podczas wczesnego, zlokalizowanego stadium, które obejmuje EM, dorośli i dzieci mogą być leczeni doksycykliną, amoksycyliną lub cefuroksymem aksetylu. Ze względu na działania niepożądane, takie jak zwiększone ryzyko teratogenności u kobiet w ciąży i karmiących piersią oraz przebarwienia zębów u dzieci poniżej 8 roku życia, doksycyklina nie powinna być podawana kobietom w ciąży i karmiącym piersią oraz dzieciom poniżej 8 roku życia. W przypadku braku tych przeciwwskazań doksycyklina jest lekiem z wyboru, ponieważ jest ona również aktywna wobec często występujących współzakażających organizmów, takich jak Anaplasma phagocytophilum, które są przyczyną anaplazmozy granulocytarnej u ludzi, i charakteryzuje się dość dobrą penetracją do ośrodkowego układu nerwowego, czego nie zapewniają inne środki. Ponieważ EM może przypominać wyglądem wspólnotowe zapalenie tkanki łącznej, najlepiej jest stosować antybiotyki – takie jak aksetyl cefuroksymu i kwas amoksycylinowy/klawulanowy – które mogą objąć oba typy zakażenia, gdy trudno jest dokonać rozróżnienia.12 Patrz TABELA 2.
W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych, takich jak zapalenie opon mózgowych lub radikulopatia, można zastosować ceftriakson dożylnie. Alternatywą dla ceftriaksonu jest dożylne podanie cefuroksymu i penicyliny G. Jeżeli pacjent jest uczulony na antybiotyki beta-laktamowe, można zastąpić je doksycykliną.3 Patrz TABELA 2.
Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym serca i/lub zapaleniem mięśnia sercowego we wczesnym okresie choroby z Lyme są zwykle leczeni przez średnio 14 dni. Hospitalizowani dorośli i dzieci powinni otrzymać dożylnie ceftriakson jako zalecenie wstępne, w takim samym schemacie jak w przypadku zapalenia opon mózgowych z Lyme. Pacjent z zaawansowanym blokiem przedsionkowo-komorowym serca może otrzymać tymczasowy stymulator serca, zgodnie z zaleceniami kardiologa. W przypadku pacjentów ambulatoryjnych, schemat postępowania jest taki sam jak w przypadku EM bez zapalenia mięśnia sercowego.3
Późne stadium choroby z Lyme wiąże się z infekcją, która utrzymuje się od miesięcy do lat po początkowym zakażeniu. Objawy obejmują zapalenie stawów, choroby neurologiczne i przewlekłe zanikowe zapalenie skóry (acrodermatitis chronica atrophicans – ACA; schorzenie dermatologiczne prowadzące do zaniku skóry).13 Leczenie, zgodnie z wytycznymi IDSA, jest podobne jak w przypadku wczesnej boreliozy z Lyme, z tą różnicą, że w późnym stadium choroby czas terapii jest dłuższy. Objawy zapalenia stawów i ACA leczy się doksycykliną, amoksycyliną lub cefuroksymem aksetylu, tak jak we wczesnym stadium EM.3 Czas trwania terapii wynosi 28 dni w przypadku zapalenia stawów i 21 dni w przypadku ACA, podczas gdy średni czas trwania EM wynosi 14 dni.3 Leczenie późnego stadium choroby neurologicznej polega na podawaniu ceftriaksonu, cefotaksymu lub penicyliny G przez 14 do 28 dni, co jest podobne do leczenia zapalenia opon mózgowych, które może wystąpić we wczesnym stadium boreliozy.3
Działania niepożądane
Doksycyklina: Niektóre z częstych zaburzeń żołądkowo-jelitowych to dysfagia, brak łaknienia, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i wymioty.14 Objawy dermatologiczne mogą obejmować nadwrażliwość na światło, wysypkę i przebarwienia skóry. Do rzadkich działań niepożądanych należą: owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku, złuszczające zapalenie skóry i hepatotoksyczność. Ponieważ doksycyklina może powodować uszkodzenie płodu (kategoria ciążowa D), zaleca się niestosowanie jej w czasie ciąży.
Amoksycylina, amoksycylina/kwas klawulanowy, penicylina G: Nudności, wymioty, biegunka i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego są częstymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego.14 Może wystąpić wysypka, w tym zagrażające życiu typy, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), które należy natychmiast zgłosić lekarzowi.
Cefuroxime Axetil: Mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.14 Bardziej rzadkie działania niepożądane obejmują rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, SJS, TEN i skurcze żołądka.
Ceftriakson: Ponieważ ceftriakson jest lekiem pozajelitowym, który może być podawany dożylnie w przypadku boreliozy, może wystąpić ból i tkliwość w miejscu wstrzyknięcia.14 Może również wystąpić wysypka i biegunka. Rzadkie działania niepożądane są podobne do tych występujących w przypadku aksetylu cefuroksymu: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zespół niespokojnych nóg i TEN.
Makrolidy (azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna): Mogą wystąpić nudności, wymioty, biegunka i wysypka.14 Rzadko u pacjenta może wystąpić SJS, TEN, utrata słuchu lub rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego lub mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca spowodowane wydłużeniem odstępu QTc. Azytromycyna i erytromycyna należą do kategorii ciążowej B; klarytromycyna należy do kategorii C, ponieważ w niektórych badaniach udokumentowano niekorzystne działanie na płód. W związku z tym, wytyczne ISDA zalecają stosowanie klarytromycyny tylko u pacjentek nie będących w ciąży.3
Czas trwania terapii
Wybór leku przeciwbakteryjnego w leczeniu boreliozy został dobrze zbadany, ale czas trwania leczenia nadal jest przedmiotem kontroli.3,15 Aktualne wytyczne IDSA zalecają 10 do 14 dni w przypadku wczesnej boreliozy. Ostatnie retrospektywne badanie wykazało, że wyniki były podobne u pacjentów otrzymujących mniej niż 10 dni terapii w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali dłuższą terapię.15 Potwierdza to wyniki wcześniejszych badań, w których stwierdzono, że leczenie przez 10 dni było równie skuteczne jak dłuższe schematy leczenia. Kolejną interesującą kwestią w tym najnowszym badaniu są dane dotyczące nadmiernego przepisywania leków przez lekarzy. W instytucji, w której pracowali badacze, mniej niż 16% pacjentów otrzymało mniej niż 10 dni terapii, podczas gdy 44% otrzymało więcej niż 16 dni. Często dodatkowe leczenie prowadzi do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego, jeśli u pacjentów nadal występują objawy konstytucjonalne, powinni oni zostać poddani ponownej ocenie pod kątem innych schorzeń omówionych w następnym rozdziale.
Monitorowanie odpowiedzi
Powodzenie leczenia jest rzadkie i często jest błędnie oznaczane z wielu powodów.3,16 Większość pacjentów w pełni wraca do zdrowia po przyjęciu odpowiednich antybiotyków, ale niewielka liczba pacjentów nadal odczuwa objawy konstytucjonalne, takie jak ból głowy, zmęczenie i bóle mięśni. Chociaż stan ten określany jest jako zespół po przebytej boreliozie lub przewlekła choroba z Lyme, nie jest on spowodowany trwałym zakażeniem B. burgdorferi, ani nie jest w pełni zrozumiały. Do tej pory nie było doniesień o oporności B. burgdorferi.
Jeśli pacjent nadal skarży się na objawy po zakończeniu kursu odpowiednich antybiotyków, należy zbadać kilka czynników. Pacjent mógł nie przestrzegać zaleceń terapeutycznych; początkowe rozpoznanie boreliozy mogło być nieprawidłowe; mogło dojść do reinfekcji nowym kleszczem lub współzakażenia innym drobnoustrojem przenoszonym przez kleszcze; może też występować inne schorzenie, takie jak fibromialgia lub zespół przewlekłego zmęczenia. Chociaż nie ma korzyści z dodatkowych antybiotyków po początkowym leczeniu, przepisujący nadal przepisują antybiotyki bez dokładnej ponownej oceny. W miarę postępu badań, świadomość nieskuteczności rekonwalescencji prawdopodobnie będzie się rozprzestrzeniać.
Wnioski
Niezbędne jest dobre zrozumienie choroby z Lyme, najczęstszej choroby przenoszonej przez kleszcze w USA. Liczba zgłoszonych przypadków wzrosła o 101% od 1996 roku (9,908 przypadków) do 2002 roku (19,931 przypadków).17 Co bardziej alarmujące, liczba ta nadal wzrasta – w 2008 roku potwierdzono 28 921 przypadków choroby z Lyme.18 Pacjenci powinni być edukowani w zakresie środków zapobiegawczych, które mogą podjąć podczas podróży w określone rejony, a także powinni być poinformowani o specyficznych lekach, które pozwolą im lepiej dostosować się do zaleceń i usunąć zakażenie. W kwietniu 2010 roku IDSA ponownie oceniła swoje wytyczne z 2006 roku i podtrzymała swoje zalecenia.
1. Bratton RL, Whiteside JW, Hovan MJ, et al. Diagnostyka i leczenie choroby z Lyme. Mayo Clin Proc. 2008;83:566-571.
2. CDC. Learn about Lyme disease.www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme. Dostęp 17 kwietnia 2010 r..
3. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. Ocena kliniczna, leczenie i zapobieganie boreliozie, anaplazmozie granulocytarnej i babeszjozie: wytyczne praktyki klinicznej Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych. Clin Infect Dis. 2006;43:1089-1134.
4. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Lyme disease. Vaccine production.www.niaid.nih.gov/topics/lymedisease/research/pages/vaccine.aspx. Dostęp 28 kwietnia 2010 r..
5. Steere AC, Klitz W, Drouin EE, et al. Antibiotic-refractory Lyme arthritis is associated with HLA-DR molecules that bind a Borrelia burgdorferi peptide. J Exp Med. 2006;203:961-971.
6. Marques AR. Lyme disease: a review. Curr Allergy Asthma Rep. 2010;10:13-20.
7. Johnson SE, Klein GC, Schmid GP, Feeley JC. Susceptibility of the Lyme disease spirochete to seven antimicrobial agents. Yale J Biol Med. 1984;57:549-553.
8. Agger WA, Callister SM, Jobe DA. In vitro susceptibility of Borrelia burgdorferi to five oral cephalosporins and ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:1788-1790.
9. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1996;124:785-791.
10. Terekhova D, Sartakova ML, Wormser GP, et al. Erythromycin resistance in Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:3637-3640.
11. Steere AC, Hutchinson GJ, Rahn DW, et al. Treatment of the early manifestations of Lyme disease. Ann Intern Med. 1983;99:22-26.
12. Eppes SC, Childs JA. Comparative study of cefuroxime axetil versus amoxicillin in children with early Lyme disease. Pediatrics. 2002;109:1173-1177.
13. Feder H, Johnson B, O’Connell S, et al. A critical appraisal of „chronic Lyme disease.” N Engl J Med. 2007;357:1422-1430.
14. Lexi-Comp Online . Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2010.
15. Kowalski TJ, Tata S, Berth W, et al. Antibiotic treatment duration and long-term outcomes of patients with early Lyme disease from a Lyme disease-hyperendemic area. Clin Infect Dis. 2010;50:512-520.
16. Dattwyler RJ. Komentarz na temat leczenia wczesnej boreliozy. Clin Infect Dis.
17. Bacon RM, Kugeler KJ, Mead PS. Surveillance for Lyme disease–United States, 1992-2006. MMWR Surveill Summ. 2008;57:1-9.
18. CDC. Reported cases of Lyme disease by year, United States, 1994-2008.www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme/ 2010;50:521-522.ld_UpClimbLymeDis.htm. Dostęp 23 kwietnia 2010 r.
18.