Zespół powstał w 1989 roku, kiedy członkowie Salmon Heads, Vince Herman, Dave Dorian i Gerry Cavagnaro, połączyli się z członkami Left Hand String Band, Drew Emmitt i Glenn Keefe, aby zagrać sylwestrowy show w 1989 roku w Eldo w Crested Butte. Herman grał wcześniej z Emmittem w Left Hand String Band i poprosił swoich byłych kolegów z zespołu Emmitta i Keefe’a o zastąpienie brakujących członków Salmon Heads na sylwestrowym koncercie. W drodze na koncert wybrali nazwę Leftover Salmon. Synergia zadziałała i w rezultacie powstał Leftover Salmon. Skład zespołu zmieniał się znacząco na przestrzeni lat, ale „Wielka Trójka” – Drew Emmitt, Vince Herman i Mark Vann – pozostała sercem zespołu aż do śmierci Vanna w 2002 roku.
Po niezależnym wydaniu Bridges to Bert w 1993 roku i koncertowej kontynuacji Ask the Fish w 1995 roku, Leftover Salmon zdobyli miejsce na trasie festiwalu H.O.R.D.E. i kontrakt z Hollywood Records. Ich debiut w Hollywood i drugi album studyjny, Euphoria z gościnnym udziałem klawiszowca Pete’a Searsa, kontynuował definiowanie ich eklektycznego brzmienia i wprowadził wiele piosenek, które stały się najbardziej znane. Wydali cztery albumy w wytwórni należącej do Disneya. W 2000 roku do zespołu dołączył Bill McKay, były członek Derek Trucks Band, który grał na klawiszach i wokalu, a zespół nagrał kilka jego piosenek. Pozostał z zespołem do końca 2011 roku.
W marcu 2002 roku, członek-założyciel i banjoista Mark Vann zmarł na raka. Jego następcą został Matt Flinner, a następnie Noam Pikelny.
W 2004 roku zespół ogłosił, że kończy działalność pod koniec tego roku.
Nominowany do nagrody film dokumentalny o Leftover Salmon, zatytułowany Years in Your Ears, został wydany na DVD w listopadzie 2006 roku.
Leftover Salmon zjednoczył się ponownie w 2007 roku i zagrał sześć koncertów, w tym High Sierra Music Festival w Quincy w Kalifornii, All Good Festival w Zachodniej Wirginii, a także występy w Denver i Boulder w Kolorado pod koniec grudnia. Leftover Salmon zaznaczył swój nieoficjalny powrót na scenę występem na Telluride Bluegrass Festival w niedzielę, 24 czerwca 2007 roku, jako „Drew Emmitt and Vince Herman and Friends”. Zostali przedstawieni przez Jeffa Austina z Yonder Mountain String Band słowami: „Wiemy, co może być napisane w programie, ale myślę, że wszyscy naprawdę wiemy, co się tutaj dzieje.”
Mimo różnych udanych projektów pobocznych, Leftover Salmon zagrali siedem razy latem 2008 i 2009 roku. Podczas specjalnego koncertu noworocznego, zespół świętował 20 lat istnienia, powracając do miejsca swojego pierwszego występu w Crested Butte w Kolorado: The Eldo. Podczas tej trasy zespół zagrał cztery koncerty w Denver i Boulder Colorado, świętując jednocześnie swoją 20 rocznicę. Odkąd Andy Thorn przejął rolę banjo, zespół koncertuje częściej niż zwykle, grając małe trasy po całym kraju.
22 maja 2012 roku zespół wydał swój pierwszy album od czasu przerwy w działalności. Album został zatytułowany Aquatic Hitchhiker. Rozległa trasa promocyjna obejmowała Summer Camp Music Festival i Telluride Bluegrass Festival.
Począwszy od 19 czerwca 2012 roku, zespół jest wyróżnionym „zespołem domowym” w Whales Tail Bar w Breckenridge, Colorado w odcinkach Deadliest Catch – After the Catch.
W 2015 roku wydali studyjny album High Country, a w następnym roku wydali kompilacyjny podwójny album z występami na żywo o tytule 25. Kolejny album studyjny Something Higher wydali w 2018 r.
Jak zespół zbliżał się do swojej 30. rocznicy, został sprofilowany w książce Leftover Salmon: Thirty Years of Festival! autorstwa Tima Newby’ego. Książka chronologicznie opisywała długą wpływową historię zespołu i ich rolę w rozwoju scen jamband i jamgrass. W 2019 roku klawiszowiec Erik Deutsch opuścił grupę, by dołączyć do Dixie Chicks.