Mimo postępu w procedurach przesiewowych i stosowaniu terapii adiuwantowej, u około 50% pacjentów z rakiem jelita grubego ostatecznie rozwinie się choroba przerzutowa. Długotrwałe przeżycie wolne od choroby można uzyskać u 25% do 40% wybranych pacjentów, u których wykonuje się resekcję przerzutów do wątroby lub płuc. U wszystkich pozostałych pacjentów leczenie ma charakter paliatywny. Przez dziesięciolecia 5-fluorouracil był jedynym dostępnym lekiem w raku jelita grubego, dlatego też przeprowadzono wiele badań, w których stosowano różne schematy podawania leku i czynniki modulujące w celu poprawy skuteczności terapeutycznej. Dodanie leukoworyny do 5-FU poprawia odpowiedź, ale nie przeżywalność. Schematy infuzji zmieniają profil toksyczności, ale nie mają istotnego wpływu na przeżycie. Irinotecan był pierwszym nowym lekiem, który wykazał aktywność w raku jelita grubego. Początkowo stosowano go w drugiej linii, gdzie wykazano poprawę jakości życia i przeżycia w porównaniu z najlepszą opieką wspomagającą lub wlewem 5-FU. Ostatnio irinotecan został włączony do leczenia pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego w połączeniu z 5-FU i leukoworyną; takie połączenie poprawia przeżycie o około 3 miesiące. Staranny dobór pacjentów i przestrzeganie ścisłego dostosowania dawki są niezbędne, aby zapobiec znacznej toksyczności u pacjentów leczonych tym schematem. Doustna fluoropirymidyna kapecytabina została niedawno zatwierdzona do leczenia pierwszej linii chorych na raka jelita grubego, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do leczenia skojarzonego. Oksaliplatyna, nowa platyna DACH (diaminocykloheksan) o określonej aktywności w raku jelita grubego, jest dopuszczona do stosowania w tej chorobie w Europie i znajduje się w fazie III badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych. Inne leki o potencjalnej aktywności w raku jelita grubego to raltitreksed, disodu pemetreksed oraz analog epotilonu BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb, New York, NY). W badaniach klinicznych oceniane są nowe cytostatyki o obiecującej aktywności w raku jelita grubego, w tym inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu, takie jak IMC-C225 (Imclone Systems, Nowy Jork, Nowy Jork, Nowy Jork) i ZD1839 (AstraZeneca, Londyn, Wielka Brytania), inhibitory angiogenezy, takie jak bevacizumab i SU5416 (Sugen, San Francisco, Kalifornia), oraz szczepionki, takie jak CEAVac (Titan Pharmaceuticals, San Francisco, Kalifornia). W przypadku pacjentów, u których choroba jest zlokalizowana w wątrobie, coraz większą rolę odgrywają terapie miejscowe, w tym kriochirurgia, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, chemioterapia infuzyjna tętnicy wątrobowej i resekcja. Pojawienie się tych nowych leków i nowych metod interwencyjnych pozwoliło lekarzom zajmującym się leczeniem raka jelita grubego wyjść poza stosowanie 5-FU.