Metformin Therapy During Pregnancy

Cukrzyca typu 2 i cukrzyca ciążowa (GDM) są ściśle powiązanymi zaburzeniami charakteryzującymi się zwiększoną insulinoopornością. Metformina, związek z grupy biguanidów, wywiera swój efekt kliniczny zarówno poprzez zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, jak i zwiększenie wrażliwości na insulinę. Skutkuje to obniżeniem poziomu glukozy bez związanego z tym wysokiego ryzyka hipoglikemii lub przyrostu masy ciała. Dzięki tym cechom metformina stała się idealnym lekiem pierwszego rzutu u osób z cukrzycą typu 2 i, hipotetycznie, szczególnie atrakcyjnym lekiem do stosowania w ciąży. Wiadomo jednak, że metformina przenika przez łożysko (1,2), a jej stosowanie w czasie ciąży jest ograniczone przez obawy dotyczące potencjalnych działań niepożądanych zarówno u matki, jak i u płodu.

Historycznie rzecz biorąc, jedne z najwcześniejszych doniesień o stosowaniu metforminy w czasie ciąży pochodzą z Afryki Południowej, gdzie stosowano ją od końca lat 70. u kobiet zarówno z cukrzycą typu 2, jak i z GDM (3-6). Chociaż śmiertelność okołoporodowa tych kobiet była nadal wyższa niż w ogólnej populacji położniczej, była jednak niższa niż u kobiet, które nie były leczone i podobna do tych, u których zmieniono leczenie na insulinę. Nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych.

Pewność co do stosowania metforminy w ciąży zwiększyły wyniki kilku badań obserwacyjnych i badań z randomizacją przeprowadzonych w ciągu ostatniej dekady. Dwie metaanalizy badań obserwacyjnych – jedna z udziałem kobiet stosujących metforminę i/lub sulfonylomoczniki, a druga z udziałem kobiet stosujących samą metforminę w pierwszym trymestrze ciąży – nie wykazały zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych ani zgonów noworodków (7,8). Chociaż w jednym z badań z udziałem 50 kobiet z cukrzycą typu 2 stosujących metforminę odnotowano zwiększoną śmiertelność okołoporodową i stan przedrzucawkowy, wyniki te mogły być zaburzone przez inne czynniki, w tym fakt, że kobiety przyjmujące metforminę były bardziej otyłe niż te, które przyjmowały insulinę (9). W innej kohorcie kobiet z cukrzycą typu 2 wyniki matczyno-płodowe były równie dobre u kobiet stosujących metforminę, jak u tych, które przyjmowały samą insulinę, mimo że kobiety w grupie stosującej metforminę były bardziej narażone na złe wyniki (10). W nowszej analizie 379 kobiet z cukrzycą typu 2 stosujących doustne leki hipoglikemizujące w latach 1991-2000, ponownie w Afryce Południowej, zwiększona śmiertelność okołoporodowa była związana ze stosowaniem sulfonylomoczników lub sulfonylomoczników plus metformina, ale nie z samą metforminą (11).

Wyższy poziom dowodów pochodzi z randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem metforminy w leczeniu kobiet z GDM. W badaniu Metformin in Gestational Diabetes (MiG), największym jak dotąd badaniu dotyczącym stosowania metforminy u kobiet z GDM, 751 kobiet randomizowano do otrzymywania metforminy lub insuliny (12). Nie stwierdzono istotnej różnicy w złożonym wyniku płodowym między obiema grupami, chociaż stwierdzono częstsze występowanie porodu przedwczesnego w grupie otrzymującej metforminę. Kobiety w grupie stosującej metforminę miały mniejszy przyrost masy ciała w porównaniu z kobietami w grupie stosującej insulinę. Wyniki te dostarczają dalszych dowodów na bezpieczeństwo stosowania metforminy w ciąży. W porównywalnym, ale znacznie mniejszym badaniu z randomizacją, obejmującym 63 pacjentki, uzyskano podobne wyniki (13).

Przeprowadzono wiele badań dotyczących stosowania metforminy u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS) w okresie przed poczęciem i w czasie ciąży, uzyskując przydatne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku. W wielu z tych badań oceniano stosowanie metforminy w indukcji owulacji i niepłodności w tej populacji (14,15). Podobnie jak w przypadku badań u kobiet z cukrzycą typu 2, stosowanie metforminy we wczesnym okresie ciąży u kobiet z PCOS nie wykazało szkodliwości, a sugerowało potencjalne korzyści. Wprawdzie zmniejszenie insulinooporności u kobiet z PCOS pod wpływem metforminy powinno teoretycznie zmniejszyć ryzyko rozwoju GDM, jednak dotychczasowe ograniczone wyniki są sprzeczne (16,17).

Trwają randomizowane badania nad możliwymi korzyściami ze stosowania metforminy u kobiet otyłych i z cukrzycą typu 2 w czasie ciąży. Badanie Metformin in Obese Nondiabetic Pregnant Women (MOP) jest wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z udziałem 2178 otyłych kobiet w ciąży, które mają otrzymać metforminę lub placebo, a jego głównym wynikiem jest centyl masy urodzeniowej (ClinicalTrials.gov). Badanie to ma na celu sprawdzenie, czy metformina powinna odgrywać istotną rolę u otyłych kobiet bez cukrzycy w czasie ciąży. W badaniu Metformin in Women with Type 2 diabetes in Pregnancy (MiTy) 500 kobiet z cukrzycą typu 2 w ciąży jest obecnie randomizowanych do otrzymywania metforminy lub placebo jako dodatku do zwykle stosowanego schematu leczenia insuliną (ClinicalTrials.gov). Pierwszorzędowym wynikiem badania jest złożony wynik płodowy. Badanie to pozwoli wyjaśnić, czy dodanie metforminy do insuliny u kobiet z cukrzycą typu 2 będzie korzystne dla matek i niemowląt.

Istnieją coraz liczniejsze dowody na to, że niemowlęta narażone na cukrzycę in utero mają zwiększoną częstość występowania otyłości i cukrzycy w dzieciństwie (18,19). U niemowląt kobiet chorych na cukrzycę, które urodziły się duże w stosunku do wieku ciążowego, stwierdzono zwiększoną insulinooporność w porównaniu z niemowlętami urodzonymi w rozmiarze odpowiednim do wieku ciążowego (20). Taka insulinooporność może prowadzić do zmian epigenetycznych in utero lub być ich skutkiem i ustawiać niemowlę na długoterminowe zmiany w dystrybucji tłuszczu płodowego i zmiany metaboliczne.

Możliwe jest, że niemowlęta matek chorych na cukrzycę narażonych na metforminę in utero mogą doświadczać zmniejszenia insulinooporności. To z kolei może mieć korzystny wpływ na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej i stan zapalny związany z insulinoopornością. Wstępne dane na ten temat zawarte są w artykule Rowana i wsp. (21) w tym numerze Diabetes Care. W tej pierwszej kontynuacji badania MiG niemowlęta kobiet z GDM, które w czasie ciąży randomizowano do otrzymywania metforminy lub insuliny, zostały zbadane w wieku 2 lat. Ocena tych niemowląt stwarza wyjątkową okazję do zbadania efektów działania metforminy bez błędów wynikających z badań obserwacyjnych w nierandomizowanych kohortach. Rowan i wsp. stwierdzili, że potomstwo narażone na działanie metforminy in utero miało zwiększone fałdy skórne podłopatkowe i bicepsowe w porównaniu z niemowlętami nie narażonymi, podczas gdy całkowita tkanka tłuszczowa była podobna. Postawili hipotezę, że stanowi to możliwą korzyść, ponieważ może to sygnalizować zdrowszą dystrybucję tłuszczu. Długoterminowe badania zbadają kwestię, „czy dzieci narażone na metforminę rozwiną mniej trzewnej tkanki tłuszczowej i będą bardziej wrażliwe na insulinę” (21).

Naukowcy postulują, że głównym czynnikiem determinującym rozmieszczenie tkanki tłuszczowej w organizmie jest insulinooporność (22). Normalnie, tłuszcz odkłada się w podskórnych magazynach tłuszczowych. Hipoteza głosi, że wraz ze wzrostem zapasów tłuszczu wzrasta insulinooporność, ograniczając dalsze odkładanie się tłuszczu w magazynach podskórnych. Prowadzi to do zwiększonego wychwytu triglicerydów do magazynów trzewnych i innych miejsc ektopowych, takich jak wątroba i inne. Jeśli w rzeczywistości wzrost podskórnej tkanki tłuszczowej wskazuje mniej trzewnej i ektopowej tkanki tłuszczowej u tych niemowląt (jeszcze nie wykazano), może to sygnalizować zmniejszoną insulinooporność i długoterminowe korzyści z ekspozycji na metforminę in utero. Należy pamiętać, że najwcześniejszy wpływ cukrzycy ciężarnych na otyłość u dzieci często ujawnia się dopiero po 6-9 roku życia (18,23). Z tego powodu konieczne będą dłuższe badania kontrolne w celu określenia wpływu ekspozycji na metforminę in utero na rozwój otyłości i zespołu metabolicznego u potomstwa.

Doświadczenie kliniczne i opublikowane dotychczas dowody przemawiają za bezpieczeństwem i skutecznością stosowania metforminy w ciąży w odniesieniu do bezpośrednich wyników ciąży. Czy jednak stosowanie metforminy w ciąży ma ostatecznie korzystny, neutralny lub szkodliwy wpływ na potomstwo? Podczas gdy wyniki badań Rowan i wsp. (21) w tej kwestii są zarówno zachęcające, jak i uspokajające, a możliwość korzyści u dzieci i młodzieży narażonych in utero na metforminę jest intrygująca, długoterminowy wpływ – pozytywny lub negatywny – stosowania metforminy jest nadal w dużej mierze nieznany. Niniejsza praca jest pierwszym z kilku niezbędnych kroków w kierunku odpowiedzi na to ważne pytanie.

• © 2011 by the American Diabetes Association.

↵

1. Vanky E,
2. Zahlsen K,
3. Spigset O,
4. Carlsen SM

. Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005;83:1575-1578

↵

1. Coetzee EJ,
2. Jackson WPU

. Metformina w postępowaniu u ciężarnych chorych na cukrzycę insulinoniezależną. Diabetologia 1979;16:241-245

1. Coetzee EJ,
2. Jackson WP

. Pregnancy in established non-insulin-dependent diabetics: a five-and-a-half year study at Groote Schuur Hospital. S Afr Med J 1980;58:795-802

1. Coetzee EJ,
2. Jackson WPU

. Doustne leki hipoglikemizujące w pierwszym trymestrze ciąży a wyniki leczenia płodu. S Afr Med J 1984;65:635-637

↵

1. Coetzee EJ,
2. Jackson WPU

. Postępowanie w cukrzycy nieinsulinozależnej w czasie ciąży. Diabetes Res Clin Pract 1985-1986;1:281-287

↵

1. Gutzin SJ,
2. Kozer E,
3. Magee LA,
4. Feig DS,
5. Koren G

. The safety of oral hypoglycemic agents in the first trimester of pregnancy: a meta-analysis. Can J Clin Pharmacol 2003;10:179-183

↵

1. Gilbert C,
2. Valois M,
3. Koren G

. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril 2006;86:658-663

↵

1. Hellmuth E,
2. Damm P,
3. Mølsted-Pedersen L

. Doustne środki hipoglikemizujące w 118 ciążach z cukrzycą. Diabet Med 2000;17:507-511

↵

1. Hughes RCT,
2. Rowan JA

. Ciąża u kobiet z cukrzycą typu 2: kto przyjmuje metforminę i jakie są tego skutki? Diabet Med 2006;23:318-322

↵

1. Ekpebegh CO,
2. Coetzee EJ,
3. van der Merwe L,
4. Levitt NS

. A 10-year retrospective analysis of pregnancy outcome in pregestational type 2 diabetes: comparison of insulin and oral glucose-lowering agents. Diabet Med 2007;24:253-258

↵

1. Rowan JA,
2. Hague WM,
3. Gao W,
4. Battin MR

. Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008;358:2003-2015

↵

1. Moore LE,
2. Briery CM,
3. Clokey D,
4. et al

. Metformin and insulin in the management of gestational diabetes mellitus: preliminary results of a comparison. J Reprod Med 2007;52:1011-1015

↵

1. Tang T,
2. Lord JM,
3. Normal RJ,
4. Yasmin E,
5. Balen AH

. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitzone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycysticc ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD003053

↵

1. Palomba S,
2. Falbo A,
3. Orio F Jr,
4. Zullo F

. Effect of preconceptional metformin on abortion risk in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2009;92:1646-1658

↵

1. Glueck CJ,
2. Wang P,
3. Kobayashi S,
4. Phillips H,
5. Sieve-Smith L

. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;77:520-525

↵

1. Vanky E,
2. Stridsklev S,
3. Heimstad R,
4. et al

. Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:E448-E455

↵

1. Dabelea D,
2. Hanson RL,
3. Lindsay RS,
4. et al

. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes 2000;49:2208-2211

↵

1. Dabelea D

. Predyspozycje do otyłości i cukrzycy u potomstwa matek chorych na cukrzycę. Diabetes Care 2007;30(Suppl. 2):S169-S174

↵

1. Dyer JS,
2. Rosenfeld CR,
3. Rice J,
4. Rice M,
5. Hardin DS

. Insulinooporność w Hispanic dużych dla wieku ciążowego noworodków po urodzeniu. J Clin Endocrinol Metabol 2007;92:3836-3843

↵

1. Rowan JA,
2. Rush EC,
3. Obolonkin V,
4. Battin M,
5. Wouldes T,
6. Hague WM

. Metformina w cukrzycy ciążowej: The Offspring Follow-Up (MiG TOFU): skład ciała w wieku 2 lat. Diabetes Care 2011;34:2279-2284

↵

1. Ali AT,
2. Ferris WF,
3. Naran NH,
4. Crowther NJ

. Insulinooporność w kontroli dystrybucji tkanki tłuszczowej w organizmie: nowa hipoteza. Horm Metab Res 2011;43:77-80

↵

1. Silverman BL,
2. Metzger BE,
3. Cho NH,
4. Loeb CA

. Impaired glucose tolerance in adolescent offspring of diabetic mothers: relationship to fetal hyperinsulinism. Diabetes Care 1995;18:611-617