Metformina może mieć obietnicę przeciwstarzeniową, zwiększając „health span”

Published by:

Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.

Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.

Investigation of metformin in prediabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Dostępne na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Dostęp 25 lipca 2019 r.

Metformina w zapobieganiu kruchości u starszych osób dorosłych wysokiego ryzyka. Dostępne na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Dostęp 25 lipca, 2019.

Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.

Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.

„Historia metforminy po prostu się rozrasta”, powiedział Endocrine Today Kishore Gadde, MD, Fairfax Foster Bailey endowed chair in heart disease prevention and medical director of clinical services at Pennington Biomedical Research Center at Louisiana State University. „Rosnące zainteresowanie – zwłaszcza w ciągu ostatnich 5 lat – dotyczy efektów działania metforminy, które są niezależne od obniżania poziomu glukozy. Może to być wpływ na stan zapalny i stres oksydacyjny, na przykład, co może wyjaśnić wiele rzeczy. Jeśli zmniejszysz przewlekłe uszkodzenia wynikające z zapalenia, może to przynieść korzyści dla starzenia się, chorób sercowo-naczyniowych i nowotworów.”

Małe badania na komórkach i zwierzętach przyniosły ekscytujące odkrycia związane z metforminą i chorobami związanymi z wiekiem, a niektóre sugerują, że metformina może opóźniać proces starzenia się i pełnić rolę neuroprotekcyjną.

Pierwsze badania nad starzeniem się

Mimo obiecujących wyników w wielu modelach zwierzęcych, postęp w badaniach na ludziach z wykorzystaniem randomizowanych badań kontrolowanych w celu oceny klinicznego wpływu metforminy dopiero się zaczyna.

Nir Barzilai

Nir Barzilai, MD, endokrynolog i dyrektor Instytutu Badań nad Starzeniem w Albert Einstein College of Medicine, powiedział, że on i jego koledzy planują rozpocząć rekrutację uczestników do badania nad metforminą u ludzi jeszcze w tym roku, finansowanego przez American Federation for Aging Research. Badanie to, Targeting Aging with Metformin (TAME) ma na celu wykazanie zdolności metforminy do opóźnienia wystąpienia chorób współistniejących związanych ze starzeniem się, a tym samym skrócenie okresu zachorowalności pod koniec życia. Naukowcy planują zrekrutować 3000 starszych osób dorosłych (w wieku 65-79 lat) bez cukrzycy, które zostaną losowo przydzielone do przyjmowania 1500 mg metforminy dziennie lub placebo przez 4 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie którykolwiek z szeregu związanych z wiekiem schorzeń: zawał serca, niewydolność serca, udar mózgu, większość nowotworów, demencja i śmierć.

„Moim zainteresowaniem nie jest udowodnienie, że metformina opóźnia starzenie się” – powiedział Barzilai w wywiadzie dla Endocrine Today. „Wiemy, że możemy celować w starzenie się za pomocą różnych leków, niektórych u ludzi. Rapamycyna wydłuża życie u myszy o 24%, a nawet o 10% pod koniec życia. Tu nie chodzi o długość życia. Chodzi o długość zdrowia.”

PAGE BREAK

Jeśli metformina może być ukierunkowana i opóźniać starzenie, Barzilai powiedział, że jej podawanie powinno być związane z mniejszą liczbą chorób związanych z wiekiem w ogóle, a nie tylko ze zmniejszoną zapadalnością na jedną chorobę.

W lutym naukowcy rozpoczęli rekrutację do badania Veterans Affairs' Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular Outcomes (VA-IMPACT), kontrolowanego placebo badania obejmującego 7,868 starszych dorosłych z miażdżycowym CVD i prediabetes. Głównymi wynikami badania VA-IMPACT są: czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca, udar mózgu, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub rewaskularyzacja wieńcowa spowodowana objawami. Szacowana data zakończenia badania to sierpień 2024 r.

Mniejsze badanie z zastosowaniem metforminy jest już prowadzone na University of Texas Health Science Center w San Antonio w celu oceny możliwych korzyści płynących z zastosowania leku w odniesieniu do słabości u starszych osób dorosłych, powiedział Gadde. Badanie, sponsorowane przez National Institute on Aging, obejmuje 120 starszych dorosłych (w wieku co najmniej 65 lat) z prediabetes losowo przypisanych do metforminy (miareczkowanej do 1000 mg dwa razy dziennie) lub placebo, a jego zakończenie szacuje się na październik 2022 roku.

„Prawdziwym ryzykiem dla cukrzycy jest starzenie się”, powiedział Barzilai. „Starzenie się to 1000-krotne ryzyko, podczas gdy otyłość to ryzyko ośmiokrotne. Nie ma porównania. Z mojego punktu widzenia, jeśli masz jakąkolwiek poprawę w jednej chorobie, jesteś po prostu wymiana jednej choroby na inną, chyba że celujesz w starzenie się. Starzenie się jest celem dla cukrzycy tak samo, jak konkretne leki.”

Metformina biguanidowa, skuteczny środek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2, przeszła długą drogę od czasów, gdy FDA wahała się przed zatwierdzeniem leku ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej.

Źródło: Adobe Stock

Możliwe mechanizmy

Istnieje kilka możliwych mechanizmów wyjaśniających putative korzyści metforminy na starzenie się, powiedział Gadde. Według naukowców, metformina aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK), enzym odgrywający rolę w homeostazie energii komórkowej, i zmniejsza stan zapalny poprzez tłumienie NF-kB za pośrednictwem ścieżek zależnych od AMPK. Metformina może również łagodzić uszkodzenia DNA i komórek poprzez zmniejszenie syntezy reaktywnych form tlenu poprzez odwrócenie przepływu elektronów, powiedział Gadde, oraz poprzez hamowanie mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) szlaków, zmniejszając w ten sposób stres oksydacyjny.

„Dodatkowo, metformina może ograniczać negatywne skutki działania ceramidów, zapobiegając w ten sposób starzeniu się mioblastów i poprawiając ogólny stan zdrowia tkanek”, powiedział Gadde, który ostatnio prowadził badania nad metforminą w celu długoterminowego utrzymania wagi.

Inne pojawiające się dowody sugerują, że metformina może zachować funkcje poznawcze i zmniejszyć śmiertelność, powiedział Barzilai.

W analizie 365 dorosłych w wieku co najmniej 55 lat uczestniczących w badaniu Singapore Longitudinal Ageing Studies (SLAS), Tze Pin Ng, MD, MBBS, lekarz epidemiolog i specjalista medycyny zdrowia publicznego z programu badań gerontologicznych na National University of Singapore, i współpracownicy ocenili związek stosowania metforminy vs. nieużywania z zaburzeniami funkcji poznawczych. nieużywania z zaburzeniami funkcji poznawczych (określonymi na podstawie wyniku Mini-Mental State Examination) i stratyfikowanymi na podstawie czasu stosowania (6 lat, n = 114; > 6 lat, n = 90). Wyniki, opublikowane w numerze Journal of Alzheimer’s Disease ze stycznia 2014 roku, wykazały, że stosowanie metforminy było odwrotnie związane z zaburzeniami funkcji poznawczych w analizie podłużnej (OR = 0,49; 95% CI, 0,25-0,95) oraz że najniższe ryzyko wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych było związane ze stosowaniem leku przez ponad 6 lat w analizie przekrojowej (OR = 0.3; 95% CI, 0,11-0,8) i analizie podłużnej (OR = 0,27; 95% CI, 0,12-0,6).

W badaniu obserwacyjnym z listopada 2014 r. opublikowanym w Diabetes, Obesity and Metabolism, Christian A. Bannister, PhD, MSc, data scientist z Cochrane Institute of Primary Care and Public Health na Cardiff University, U.K., przeanalizowali progresję do śmiertelności spowodowanej wszystkimi przyczynami wśród 78 241 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą, 12 222 leczonych sulfonylomocznikiem i 90 463 osób bez cukrzycy, wykorzystując dane z U.K. Clinical Practice Research Datalink.

Badacze odkryli, że pacjenci leczeni monoterapią metforminą mieli dłuższe przeżycie w porównaniu z dopasowanymi grupami kontrolnymi bez cukrzycy (nieskorygowane wskaźniki śmiertelności wynoszące odpowiednio 14,4 i 15,2 na 1000 osobolat), podczas gdy pacjenci leczeni sulfonylomocznikiem mieli krótsze przeżycie w porównaniu z dopasowanymi grupami kontrolnymi (nieskorygowane wskaźniki śmiertelności wynoszące 50.9 i 28,7 zgonów na 1000 osobo-lat, odpowiednio).

„To wspiera pozycję metforminy jako terapii pierwszego rzutu i sugeruje, że metformina może przynosić korzyści w przypadku braku cukrzycy” – napisali badacze.

Zmniejszenie ryzyka demencji

W badaniu opublikowanym w Annals of Family Medicine w lipcu, naukowcy odkryli, że Afroamerykanie w ramach systemu opieki zdrowotnej VA, którzy byli starsi niż 50 lat i byli leczeni metforminą z powodu cukrzycy, mieli znacznie niższe ryzyko demencji w porównaniu z podobnymi pacjentami leczonymi sulfonylomocznikiem.

Jeffrey F. Scherrer, PhD, profesor nadzwyczajny i dyrektor ds. badań na wydziale medycyny rodzinnej i środowiskowej w Saint Louis University School of Medicine, i współpracownicy dokonali przeglądu dokumentacji medycznej 73 761 pacjentów – z których 10 559 było Afroamerykanami – leczonych w szpitalach VA od 2000 do 2015 roku, którzy nie otrzymali leków na cukrzycę lub diagnozy demencji przed rokiem fiskalnym 2002.

Badacze odkryli, że stosowanie metforminy było związane z niższym ryzykiem demencji w porównaniu z sulfonylomocznikiem wśród pacjentów afroamerykańskich (HR = 0,73; 95% CI, 0,6-0,89), ale nie białych (HR = 0,96; 95% CI, 0,9-1,03). Najsilniejszy związek stwierdzono u pacjentów afroamerykańskich w wieku od 50 do 64 lat (HR = 0,6; 95% CI, 0,45-0,81). U pacjentów w wieku od 65 do 74 lat metformina była istotnie związana z mniejszym ryzykiem wystąpienia otępienia w obu grupach. Nie stwierdzono takiego związku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

„Ochronne działanie metforminy może być obserwowane u młodszych pacjentów, nieobjętych dotychczasowymi badaniami” – piszą Scherrer i współpracownicy.

Ale podczas gdy potencjalna obietnica metforminy jest ekscytująca dla badaczy, Gadde powiedział, miną lata, zanim pojawią się dane empiryczne wspierające roszczenia anti-aging.

„Bez wyraźnej wiedzy, jeśli poprosisz większość naukowców, nie zachęciliby ludzi po prostu idących i biorących metforminę”, powiedział Gadde. „To powiedziawszy, ludzie, którzy są w wieku 70 plus lat, czy zamierzają czekać 15 lat na mocne dane na temat metforminy? Zawsze, gdy pojawiają się potencjalnie ekscytujące, nowe dane, ludzie chcą w nie wskoczyć. Ale to może być ryzykowne, jeśli nie wiesz do końca, w co się pakujesz.”

Barzilai, który nazwał metforminę „narzędziem” otwierającym drzwi dla wskazań FDA związanych ze starzeniem się, powiedział, że TAME i badania takie jak to zmienią sposób, w jaki badacze patrzą na niektóre powszechnie stosowane leki.

„Jeśli poprosisz ludzi, aby wskazać, kto wokół nich może być w wieku 60 lat lub starszych, zrobią całkiem dobrą robotę”, powiedział Barzilai. „Każdy wie, że istnieje biologia starzenia się. Z jakiegoś powodu myślą, że nic nie mogą z tym zrobić. To jest błąd. Można interweniować w starzenie się, nawet w późnym stadium. Nasze życie zmieni się, gdy będziemy mieli ścieżkę regulacyjną, która to umożliwi.” – by Regina Schaffer

Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigation of metformin in prediabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Dostępne na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Dostęp 25 lipca 2019.
Metformina w zapobieganiu kruchości u starszych osób dorosłych wysokiego ryzyka. Dostępne na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Dostęp 25 lipca 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.

Ujawnienia: Barzilai i Gadde zgłaszają brak istotnych ujawnień finansowych.

Subskrybuj